徐建國 綜述，張成武 審校

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001)

大腸癌(colorectal cancer，CRC)是全球第3大惡性腫瘤，在我國是第5大常見腫瘤。目前，CRC的5 a生存率僅60%左右，肝轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因之一。大約40%的CRC患者最終死于癌腫轉(zhuǎn)移，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，近50%的CRC患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，15% ～25%的CRC患者確診時即伴有肝轉(zhuǎn)移，另有約25%的患者將來會出現(xiàn)異時性肝轉(zhuǎn)移［1］。以手術(shù)為主的綜合治療成為CRC肝轉(zhuǎn)移的規(guī)范療法。近年來，靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域重要的方法，尤其是血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和表皮生長因子受體(epidermal growthfactorreceptor，EGFR)的單克隆抗體在臨床上的廣泛應(yīng)用，使不能切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者受益?，F(xiàn)就CRC的VEGFR和EGFR單克隆抗體的分子靶向治療研究進展綜述如下。

1 作用于腫瘤區(qū)域新生血管的靶向治療

惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤區(qū)域的新生血管關(guān)系密切，腫瘤區(qū)域新生血管是腫瘤賴于生存的物質(zhì)基礎(chǔ)。VEGF在腫瘤血管形成過程中起調(diào)控作用，通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷徙促進新生血管的形成，約50%的CRC表達并分泌VEGF［2］。因此，阻斷VEGF可抑制腫瘤新生血管形成，而VEGF抗體是抗VEGF的有效手段，通過阻斷VEGF與其受體結(jié)合，達到抑制腫瘤新生血管的形成。貝伐單抗是人源化的抗VEGF單抗，通過選擇性抑制VEGF活性，阻斷VEGF活化，抗腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。Hurwitz等［3］開展的Ⅲ期臨床試驗對比伊立替康+5-Fu/亞葉酸鈣(IFL)方案+安慰劑或貝伐單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效，將813例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機給予安慰劑+IFL方案(n=411)和貝伐單抗+IFL方案(n=402)治療，結(jié)果2組有效率分別為35%和45%(P=0.004)，中位生存期分別為15.6個月和20.3 個月(P ＜0.001)，中位進展時間分別為6.4個月和10.6 個月(P ＜0.001)，1 a生存率分別為63.4%和74.3%(P=0.001)。這些研究提示，貝伐單抗與抗腫瘤藥物聯(lián)合方案治療腫瘤，可明顯提高腫瘤患者生存率，顯著延長患者的生存期。另外，多個臨床研究［4］證實，貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案治療晚期CRC較單純5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案有更高的有效率、更長的無進展生存期和總生存期。最重要的是，有研究［1，5］表明合理使用化療和靶向治療可使晚期CRC患者的中位生存期超過2 a，因此，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案用于晚期轉(zhuǎn)移性CRC的一線治療。

2 作用于腫瘤細(xì)胞的靶向治療

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶(TKs)受體，與外來配體結(jié)合后磷酸化，形成二聚體，激活下游信號傳導(dǎo)機制，引起 PI3K和 MAPK通路活化，產(chǎn)生效應(yīng)。研究［6－8］發(fā)現(xiàn)，高達 65% ～70%的 CRC 過表達 EGFR，且EGFR的表達與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)受累及范圍、血管浸潤轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切。因此對于EGFR靶向治療，我們可以通過阻斷信號傳導(dǎo)通路的活化，進而達到治療目的。當(dāng)前EGFR抑制劑主要有2類:作用于EGFR受體胞外區(qū)的單克隆抗體，如西妥昔單抗和帕尼單抗;阻斷EGFR受體胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼等，此類藥物在CRC治療中的應(yīng)用較少。

抗EGFR的單克隆抗體如西妥昔單抗和帕尼單抗，當(dāng)EGFR未被激活時，其能結(jié)合細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，通過封閉配體結(jié)合域來競爭受體結(jié)合，從而阻滯配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化［9－11］。其對 EGFR的靶點選擇有絕對特異性，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖(G1期阻滯)、VEGF和誘導(dǎo)腫瘤血管形成、腫瘤細(xì)胞侵襲，進而增強細(xì)胞毒類藥物和放療的抗腫瘤活性。對于EGFR酪氨酸激酶域的突變，抗EGFR單克隆抗體可與其胞外域結(jié)合，但是EGFR胞外域的突變作用還不完全清楚。另外，其還有宿主免疫應(yīng)答作用，通過其抗體依賴性細(xì)胞毒作用促進抗EGFR單克隆抗體的抗腫瘤活性，例如西妥昔單抗，但尚無帕尼單抗的抗體依賴性細(xì)胞毒作用的報道?？笶GFR單克隆抗體和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑的作用機制并不完全重疊。兩者間可能有相關(guān)性。

西妥昔單抗是抗EGFR的人鼠嵌合型IgG1單抗，作為一種免疫球蛋白能引起機體免疫應(yīng)答，包括抗體依賴的、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。西妥昔單抗能特異地和EGFR的胞外結(jié)構(gòu)結(jié)合，阻斷了EGF和腫瘤生長因子 α(tumor growth factor α，TGF-α)誘導(dǎo)的 TPK 系統(tǒng)的活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。西妥昔單抗能增強放、化療的抗腫瘤效應(yīng)，而且化療藥物并不影響西妥昔單抗的藥物代謝動力學(xué)，使用西妥昔單抗治療CRC是安全的。最近Lenz等［12］在多中心研究中評價了西妥昔單抗作用于EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性CRC的療效和安全性。選取的346例患者免疫組化為EGFR表達陽性，對伊立替康、奧沙利鉑及5-Fu不耐受，初始給予西妥昔單抗400 mg·m－2，隨后給予每周250 mg·m－2，治療總有效率達到12.4%，無進展生存期和總生存期分別達到1.4個月和6.6個月，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗的主要毒副反應(yīng)有皮疹，82.9%的患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，其中發(fā)生Ⅲ度皮疹的有4.9%，皮疹的嚴(yán)重程度與西妥昔單抗的治療效果密切相關(guān)，而且療效與EGFR的表達無關(guān)，EGFR的基因拷貝數(shù)，只與患者的總生存期有關(guān)，而與療效和無進展生存期無關(guān)。由此可見，西妥昔單抗是治療CRC的有效藥物，且患者耐受性較好［13］。研究［14］證實，西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的聯(lián)合方案能使轉(zhuǎn)移性CRC患者受益，但是只有KRAS野生型患者才能獲益，而對KRAS突變型卻無效。因此2010年NCCN指出:所有轉(zhuǎn)移性CRC患者都應(yīng)檢測KRAS基因，KRAS基因突變者不應(yīng)給予含EGFR單抗方案治療。同時研究［15］表明，單獨使用貝伐單抗和西妥昔單抗可以增加患者的生存期，臨床上常常結(jié)合細(xì)胞毒作用藥物如卡培他濱、伊立替康和奧沙利鉑同時或依次治療，可獲得更好的療效。但是在晚期CRC治療中，在使用卡培他濱、奧沙利鉑以及貝伐單抗時再給予西妥昔單抗，不僅增加患者的毒副反應(yīng)，而且不會提高中位生存期［16］。

帕尼單抗是完全人源化的抗EGFR單抗，作用機制與西妥昔單抗相似，由于完全人源化，防止了人抗鼠抗體產(chǎn)生對患者療效的不良影響，可作為對5-Fu、奧沙利鉑或依立替康耐藥的CRC三線治療的單藥療法。在歐盟還用于治療攜帶正常野生型KRAS基因的CRC患者［17］。一項Ⅲ期臨床試驗［18］中，選取了 176例轉(zhuǎn)移性CRC患者，用帕尼單抗治療的患者與得到良好支持治療的患者相比，其疾病無進展生存期明顯延長，還發(fā)現(xiàn)帕尼單抗具有很好的耐受性，最常見的毒副反應(yīng)是皮疹。有研究［19］帕尼單抗聯(lián)合良好支持治療用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療后仍然進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效，與單一良好支持治療比較發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗能明顯延長患者無進展生存期，兩者的中位疾病無進展生存時間分別為8.0周和7.3周，經(jīng)過12周隨訪，兩者的應(yīng)答率分別為10%和0%，顯示出帕尼單抗良好的耐受性，皮疹、低鎂血癥和腹瀉是最常見的毒副反應(yīng)，但是沒有患者發(fā)生其他嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

3 展望

目前，腫瘤靶向治療的研究熱點主要集中于針對腫瘤細(xì)胞表面受體和腫瘤組織血管形成2個方面。但是隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用，越來越多的治療轉(zhuǎn)移性CRC的分子靶點被發(fā)現(xiàn)，同時由于腫瘤細(xì)胞的抗藥耐受性，發(fā)現(xiàn)新的靶向、開發(fā)多靶點靶向藥物已經(jīng)成為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。當(dāng)前基于循證醫(yī)學(xué)的個體化治療將是腫瘤治療領(lǐng)域的更高階段，靶向治療的出現(xiàn)為腫瘤的個體化治療提供了可能。

［1］姜泊，白楊.大腸癌的臨床研究熱點［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8(1):7 －11.

［2］Fernando NH，Hurwitz HI.Inhibition of vascular endothelial growth factor in the treatment of colorectal cancer［J］.Semin Oncol，2003，30(3 Suppl 6):39－50.

［3］Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2004，350(23):2335 －2342.

［4］Hurwitz HI，F(xiàn)ehrenbacher L，Hainsworth JD，et al.Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin:an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(15):3502－3508.

［5］林鋒，李勇.結(jié)直腸癌靶向治療研究進展［J］.中國實用外科雜志，2010，30(7):550 －553.

［6］劉偉東，趙巧艷，毋永娟.EGFR在結(jié)直腸癌組織中表達的意義［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2010，23(3):275 －277.

［7］魏學(xué)明，顧國利，任力，等.大腸癌 EGFR、HER-2、VEGF表達特點及其對分子靶向治療的指導(dǎo)意義［J］.世界華人消化雜志，2009，17(18):1836 －1841.

［8］Stintzing S，Heinemann V，Moosmann N，et al.The treatment of colorectal carcinoma with monoclonal antibodies:the importance of KRAS mutation analysis and EGFR status［J］.Dtsch Arztebl Int，2009，106(12):202 －206.

［9］劉濤，張敬川，何景生.Ets-l、VEGF在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織的表達及其臨床意義［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2009，16(3):287－291.

［10］賈如江，侯麗艷，劉奇，等.VEGFR-3 siRNA對人結(jié)腸癌細(xì)胞黏附力和侵襲性的抑制作用［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2008，15(6):561－565.

［11］黃桂春，陳龍邦.抗腫瘤血管治療與腫瘤血管及微環(huán)境的正?；跩］.中國腫瘤生物治療雜志，2008，15(3):S5 －S8.

［12］Lenz HJ，Van Cutsem E，Khambata-Ford S，et al.Multicenter phaseⅡand translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan，oxaliplatin，and fluoropyrimidines［J］.J Clin Oncol，2006，24(30):4914 －4921.

［13］劉彩霞，蘇烏云.大腸癌的靶向治療進展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(24):3735－3738.

［14］Karapetis CS，Khambata-Ford S，Jonker DJ，et al.K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2008，359(17):1757 －1765.

［15］Koopman M，Antonini NF，Douma J，et al.Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine，irinotecan，and oxaliplatin in advanced colorectal cancer(CAIRO):a phaseⅢrandomised controlled trial［J］.Lancet，2007，370(9582):135 －142.

［16］Tol J，Koopman M，Rodenburg CJ，et al.A randomised phase Ⅲstudy on capecitabine，oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer，the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group(DCCG).An interim analysis of toxicity［J］.Ann Oncol，2008，19(4):734 － 778.

［17］陳乃玲.大腸癌EGFR拮抗劑靶向治療的進展與思考［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2009，18(12):1069 －1071.

［18］Van Cutsem E，Siena S，Humblet Y，et al.An open-label，singlearm study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy［J］.Ann Oncol，2008，19(1):92 －98.

［19］Rosen L.Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials［J］.Oncologist，2000，5 Suppl 1:20 －27.