譚喜瑩，蔡映云，葉曉芬

（1.江蘇省中醫(yī)院藥劑科，南京210029；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海200032）

對于常見病和多發(fā)病，臨床上有一整套行之有效的診斷手段和治療方法，但有時應(yīng)用這樣的診治方法后，仍有部分疾病不見好轉(zhuǎn)，病程遷延甚至惡化，或是反復(fù)發(fā)作不能痊愈，或是發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADRs），就形成了難治性疾病。難治性疾病可以分為兩種情況：一種因為病人病情復(fù)雜（肝、腎功能不全，老年人，孕婦等），或有多種基礎(chǔ)疾病、伴發(fā)病，藥物治療受限，這類疾病屬于真性難治疾病，是由于客觀因素造成的，經(jīng)過醫(yī)務(wù)人員努力是能夠由難治轉(zhuǎn)化為可治的。另一種難治性疾病不是真正難治，而是由于醫(yī)源性、藥源性的因素，如未能找準(zhǔn)針對病因治療的方法、選藥不當(dāng)、劑量不夠、聯(lián)合用藥不合適、給藥方式不合適等使得療效不佳。這類難治性疾病是由主觀因素造成的，經(jīng)過醫(yī)務(wù)人員努力，根本不難治，這類難治性疾病屬于假性難治病。本文例舉作者在臨床上遇到的6個病例，闡述假性難治病發(fā)生的原因，以及臨床藥師通過深入仔細(xì)的臨床分析，發(fā)現(xiàn)假性難治病，改難治為易治的過程。

1 病例資料

例1［1］，病人男性，48歲。因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰2周”入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院治療。胸部X線片示：右下肺炎。給予頭孢呋辛等抗菌藥物治療，咳嗽咳痰無好轉(zhuǎn)，甚至加重。復(fù)查胸部X線片示肺部炎癥擴(kuò)散，并出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭，血氧分壓48mm Hg。查體時發(fā)現(xiàn)病人皮膚廣泛濕疹，追問病史得知病人因濕疹一直大劑量使用醋酸地塞米松乳膏半年多。臨床藥師考慮是否因為長期外用激素導(dǎo)致免疫抑制宿主肺炎，建議活檢以明確。經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢，病理結(jié)果示卡氏肺孢子蟲肺炎。給予磺胺甲唑2g／甲氧芐啶40mg（復(fù)方新諾明）靜脈滴注。治療15d后病人痊愈出院。

例2，病人男性，35歲。因“腹痛3h”急診就診。查體：腹軟，全腹壓痛。腹部CT示隔下無游離氣體。診斷為急腹癥（胃腸痙攣？）。給予肌注硫酸阿托品注射液1mg，30min后病人出現(xiàn)呼吸困難，口唇紫紺，意識模糊。急查血氣：pH 7.20，血氧分壓45mm Hg，二氧化碳分壓75mm Hg。立即給予吸氧（5L／min），并經(jīng)面罩機械通氣。臨床藥師追問病史得知該病人有重癥肌無力病史。立即給予皮下注射甲硫酸新斯的明注射液1mg，病人呼吸困難癥狀逐漸消失。

例3［2］，病人女性，36歲。活動氣急4年，并逐漸加重。開始時上樓氣急，后日常工作中也覺氣急，在多個醫(yī)院就診，診斷為支氣管哮喘。一直使用沙美特羅／氟替卡松吸入劑（舒利迭），250μg，bid，吸入治療；孟魯司特10mg，qn；必要時吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑，但癥狀無改善。查體：左上肺可聞及吸氣相哮鳴音。胸部X線片示兩肺紋理稍增多。讓病人演示吸入方法，顯示吸入完全正確。后加大沙美特羅／氟替卡松用藥量為500μg，bid，已經(jīng)達(dá)到哮喘重度持續(xù)的治療，癥狀仍無好轉(zhuǎn)，后考慮病人為活動后氣急，而哮喘發(fā)作時的氣喘癥狀不管活動與否都會氣急，不符合哮喘的典型癥狀?？紤]診斷為哮喘是否有誤，經(jīng)纖維支氣管鏡檢查，病理活檢示左主支氣管淀粉樣改變。停用原用的哮喘治療藥物，計劃植入支氣管支架。

例4，病人女性，49歲。明確哮喘病史20多年，近3～4年發(fā)作頻繁，用支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素等治療效果不甚理想。3年前病人因燒心在外院行胃鏡和食管24hpH值測定，明確診斷為胃食管反流病，且伴反流性食管炎，遂予抗反流藥物治療，但效果欠佳，哮喘也未能控制。在醫(yī)師的建議下，2年前病人接受抗反流手術(shù)治療（胃底折疊術(shù)）。手術(shù)后仍因哮喘發(fā)作反復(fù)住院。一年多前病人因哮喘嚴(yán)重發(fā)作并發(fā)呼吸衰竭，住院期間發(fā)現(xiàn)病人睡眠打鼾，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測結(jié)果提示重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。經(jīng)過約半年呼吸機治療，不但哮喘得到較好控制，胃反流癥狀也得到明顯改善。

例5，病人男性，70歲，因持續(xù)性房顫給予華法林抗凝治療，住院期間病人訴夜間睡眠困難，給予苯巴比妥鈉（魯米那）鎮(zhèn)靜安眠。住院期間監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），均控制在1.8左右。病人情況好轉(zhuǎn)后出院，因睡眠改善停用苯巴比妥鈉。病人出院一周后突發(fā)消化道大出血，急查INR為5。醫(yī)師疑惑在院內(nèi)INR值均在正常范圍，出院一周后為何INR突然升高。

例6［3］，患兒男性，3歲，受涼后出現(xiàn)喘息，夜間明顯。診斷為支氣管哮喘，給予布地奈德干粉吸入劑，bid，每次200μg吸入，沙丁胺醇?xì)忪F劑每次200μg，必要時吸入。3周后門診復(fù)診，家長訴患兒喘息癥狀無明顯緩解。

2 病例分析

以上6個病例屬于臨床難治性疾病，但并不是真的難治，有的因為病史不清楚，有的因為診斷錯誤，有的因為用藥不當(dāng)，一旦找到癥結(jié)所在，治療就變得相對容易了，這就是假性難治病。臨床藥師要善于發(fā)現(xiàn)這些假性難治病，就要明確什么原因造成了假性難治病。

2.1 臨床信息不全面、不正確、不系統(tǒng) 詳盡而完整的信息是疾病診斷和治療的依據(jù)。這里的信息狹義上指病人的病史，包括病人既往病史、既往用藥史、有無藥物過敏史、本次入院前治療史、經(jīng)過治療有無好轉(zhuǎn)或惡化等。明確這些信息后可幫助明確診斷，或是明確進(jìn)一步檢查的內(nèi)容。而廣義的信息不僅包括病史信息，還有病人的職業(yè)、家族情況、居住環(huán)境等及女性病人的月經(jīng)、妊娠史。獲得完整的信息更易于對一些非常見病、職業(yè)病進(jìn)行診斷。病例1就是由于缺乏病人長期大面積外用糖皮質(zhì)激素的用藥信息，病人突發(fā)高熱、咳嗽等首先考慮為普通肺部感染，抗生素治療無效后被歸為難治性肺炎。追問病史后，考慮病人全身大面積使用激素，經(jīng)皮吸收可能致免疫抑制宿主肺炎，病理切片后確診。確診后病人經(jīng)治療很快好轉(zhuǎn)，難治病變易治病。而病例2更是由于沒有追問病人病史，不了解病人病理生理特征，使得本來用于治病的阿托品加重了病人的重癥肌無力，導(dǎo)致病情惡化。了解病人病史后，很快就將病情控制住。

2.2 漏診誤診 病例3中的女性病人在多個醫(yī)院因氣急確診為哮喘，但是病人癥狀為活動后氣急，哮喘發(fā)作時的氣喘癥狀不管活動與否都會出現(xiàn)。4年來，病人一直按哮喘進(jìn)行規(guī)范治療，但是一直沒有緩解，而哮喘經(jīng)過治療或者不需治療，都能緩解［4］。該病人治療無效，要考慮是否診斷有誤?？梢姡讷@得全面、系統(tǒng)、真實、可靠的信息后，因觀察不細(xì)致或臨床觀察和檢查中遺漏關(guān)鍵征象，就可能得出錯誤的結(jié)論，使得本來易于治療的疾病反復(fù)發(fā)作，難以治愈。

2.3 病情分析不當(dāng) 病例4中的病人因哮喘入院治療，但是其病因并不在呼吸系統(tǒng)。該病人有嚴(yán)重的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，夜間易引起胃食管反流。而反復(fù)微量誤吸入胃內(nèi)容物可以損傷支氣管黏膜上皮，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器，引起氣道收縮。病人多年使用哮喘藥物治療療效不佳，使其成為假性難治病。病因找到后針對睡眠呼吸暫停綜合征治療，胃食管反流、哮喘均不治而愈。可見，病情分析至關(guān)重要。

2.4 用藥不當(dāng) 假性難治病有一大部分是由于用藥不當(dāng)引起的。（1）藥物潛在的相互作用使得藥效發(fā)揮受限或發(fā)生ADRs。病例5中，醫(yī)師沒有注意藥物相互作用，苯巴比妥鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速華法林的代謝，兩藥合用，可減弱華法林的抗凝作用，因此住院期間為了達(dá)到治療范圍的INR，加大了華法林用量。出院后病人自行停用苯巴比妥鈉，華法林抗凝作用顯著增強，發(fā)生了大出血。如果臨床藥師發(fā)現(xiàn)了兩藥之間的相互作用，叮囑病人在服用華法林的同時不可隨意改變其他藥物的劑量，并堅持監(jiān)測INR，可以避免出血或者血栓的發(fā)生。（2）劑型選擇不當(dāng)。病例6就是因為給藥方式不當(dāng)使得治療無效，病程延長。臨床藥師檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)布地奈德干粉吸入劑所需的理想吸氣流速為60L／min，但是年幼患兒吸力不夠，吸氣流速較小，達(dá)不到要求。對于4歲以下患兒可采用有單向活瓣的帶面罩的儲霧罐吸入壓力定量氣霧劑噴出的藥物，或用氣流量≥6L／min的氧氣或壓縮空氣做動力，通過射流霧化器吸入藥物［3］。

臨床上的難治性疾病，有些的確無能為力，但是還有一部分是可以治愈的。臨床藥師與臨床醫(yī)師對病人病情考慮的出發(fā)點和關(guān)注點不同，醫(yī)師關(guān)注于病人病理生理的改變，而臨床藥師則更多地關(guān)注藥效發(fā)揮不佳的原因或者藥物對于病情的影響。因此，在臨床上遇到一個相同病例，可能醫(yī)師覺得難治，而臨床藥師從藥物的角度出發(fā)，更易發(fā)現(xiàn)難治的原因。作為臨床藥師，在臨床上應(yīng)該詳細(xì)詢問病人的用藥史，善于運用藥理學(xué)、藥劑學(xué)知識，分析藥物間可能存在的相互作用，找出疾病發(fā)展與藥物使用是否存在一定的聯(lián)系，協(xié)助醫(yī)師全面考慮和評估病人病情，掀開疾病難治的面紗，變難治為易治。

［1］ 葉曉芬，蔡映云，呂遷洲.用藥劑學(xué)知識指導(dǎo)臨床用藥［J］.中國藥學(xué)雜志，2008，43（14）：1108－1109.

Ye XiaoFen，Cai YingYun，LüQianZhou.Guiding clinical medication with pharmaceutical knowledge［J］.Chin Pharm J，2008，43（14）：1108－1109.In Chinese.

［2］ 蔡映云，呂遷洲.呼吸科常見病用藥處方分析［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：89－90.

Cai YingYun，LüQianZhou.Analysis of prescriptions of common diseases in Department of Respiratory Diseases［M］.Beijing：People’s Health Press，2009：89－90.In Chinese.

［3］ 方 潔，葉曉芬，蔡映云.哮喘藥物治療中的藥物不合理應(yīng)用分析［J］.上海醫(yī)藥，2009，30（4）：166－167.

Fang Jie，Ye XiaoFen，Cai YingYun.Analysis of irrational utilization of drugs in asthma medication［J］.Shanghai Med Pharm J，2009，30（4）：166－167.In Chinese.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）［J］.中華哮喘雜志（電子版），2008，2（1）：3－13.

Asthma Group of the Respiratory Disease Branch of Chinese Medical Association.Guidelines for the prevention and treatment of bronchial asthma［J］.Chin J Asthma（Electron Version），2008，2（1）：3－13.In Chinese.