包，姜 玲，孫言才，史天陸，楊昭毅，魏 偉（.安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所/抗炎免疫藥理學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，合肥 3003；.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，合肥 3000）

目前，臨床發(fā)生耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的機(jī)會(huì)較多、治療難度大、局部感染久治不愈、全身感染病死率高，已成為感染治療學(xué)亟待解決的難題[1]。利奈唑胺是一類具有特殊結(jié)構(gòu)的唑烷酮類藥，是繼磺胺類和喹諾酮類后上市的又一種全新合成抗菌藥物，既可靜脈滴注也可口服，對(duì)MRSA、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。上市前的臨床研究[2]提示，利奈唑胺對(duì)各類革蘭陽(yáng)性球菌具有高度抗菌活性、不良反應(yīng)（ADR）較小，且不易產(chǎn)生耐藥。利奈唑胺自2007年在我國(guó)上市以來(lái)，細(xì)菌耐藥問(wèn)題已開(kāi)始出現(xiàn)。在臨床應(yīng)用時(shí)，廣大醫(yī)務(wù)工作者需加強(qiáng)合理用藥，監(jiān)測(cè)ADR，減緩耐藥的發(fā)生。為了解某“三甲”醫(yī)院利奈唑胺注射劑的應(yīng)用情況，筆者抽取該院2009－2010年應(yīng)用利奈唑胺注射劑的住院患者的病歷，對(duì)其用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

抽取該院2009－2010年所有應(yīng)用利奈唑胺注射劑的住院患者病歷。

1.2 方法

設(shè)計(jì)應(yīng)用利奈唑胺注射劑調(diào)查表，主要內(nèi)容包括：（1）患者基本情況：病歷號(hào)、性別、年齡、診斷、住院科室、入出院時(shí)間等；（2）用藥情況：用藥時(shí)間、單次用量、用法、給藥階段、起止時(shí)間等；（3）其他情況：體溫、肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、預(yù)防/治療效果、ADR等。每份病歷逐項(xiàng)填寫(xiě)調(diào)查表內(nèi)容，經(jīng)核實(shí)后將全部資料錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定

參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3]等，結(jié)合該院實(shí)際情況，選取適應(yīng)證、藥物選擇、用藥時(shí)間、用法用量、聯(lián)合用藥、用藥禁忌證等指標(biāo)，制定患者應(yīng)用利奈唑胺注射劑的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。利奈唑胺注射劑臨床應(yīng)用的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 利奈唑胺注射劑臨床應(yīng)用的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for the rationality of clinical application of Linezolid injection

1.4 臨床療效與ADR判定

[4]，將患者應(yīng)用利奈唑胺注射劑后的臨床療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效。痊愈：治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及病原學(xué)檢查結(jié)果均恢復(fù)正常；顯效：治療后病情好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無(wú)效：用藥72 h病情未改善或加重。痊愈與顯效合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。ADR相關(guān)性判斷參照文獻(xiàn)分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)以及無(wú)關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷，前三者視為ADR，計(jì)算ADR發(fā)生率[4]。血常規(guī)檢測(cè)值，血小板計(jì)數(shù)：血小板（PLT）＜100×109·L－1，血紅蛋白（HB）：男性HB＜120 g·L－1、女性HB＜110 g·L－1、兒童HB＜170 g·L－1，計(jì)為血小板減少ADR[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

每份病歷逐項(xiàng)填寫(xiě)調(diào)查表內(nèi)容，并采用Microsoft Excel進(jìn)行歸類處理。數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果計(jì)量資料用±s表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

納入該院住院患者有效病例163例，其中男性118例（72.39%），女性45例（27.61%）；患者平均年齡（57.21±18.34）歲，最小者3歲，最大者89歲，≤11歲者10例（6.13%），≥12歲者153例（93.87%）；患者平均住院時(shí)間為（42±37）d，最短者2 d，最長(zhǎng)者156 d；應(yīng)用利奈唑胺注射劑平均療程為（10±6）d，最短者1 d，最長(zhǎng)者46 d。用藥原因主要是肺部感染、腹腔感染、術(shù)后感染等。

2.2 用藥科室分布

應(yīng)用利奈唑胺注射劑患者的主要科室有血液科、老干部科及ICU。163例住院患者用藥科室分布統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

表2 應(yīng)用利奈唑胺注射劑患者的科室分布統(tǒng)計(jì)Tab 2 Department distribution of patients useing Linezolid injection

2.3 聯(lián)合用藥情況

163例患者中，單獨(dú)應(yīng)用利奈唑胺注射劑治療感染的有25例，聯(lián)用其他抗菌藥物情況統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。其中聯(lián)用1種抗菌藥物者86例，聯(lián)用2種抗菌藥物者32例，聯(lián)用3種抗菌藥物者16例，聯(lián)用4種及以上抗菌藥物者4例。

表3 住院患者聯(lián)用其他抗菌藥物情況統(tǒng)計(jì)Tab 3 Combined use of antimicrobial agents in the inpatients

2.4 合理用藥評(píng)價(jià)結(jié)果

根據(jù)利奈唑胺注射劑臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，綜合判斷結(jié)果為：合理用藥106例（65.03%），不合理用藥57例（34.97%）。利奈唑胺注射劑臨床不合理應(yīng)用主要表現(xiàn)有：用藥無(wú)適應(yīng)證、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短、聯(lián)合用藥不合理、用法用量不合理、存在用藥禁忌證等。利奈唑胺注射劑不合理應(yīng)用結(jié)果統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。

表4 利奈唑胺注射劑不合理應(yīng)用結(jié)果統(tǒng)計(jì)Tab 4 Irrational use of Linezolid injection

2.5 臨床療效評(píng)價(jià)與ADR監(jiān)測(cè)結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計(jì)臨床療效，結(jié)果有效112例（68.71%），顯效25例（15.34%），進(jìn)步9例（5.52%），無(wú)效17例（10.44%）。對(duì)用藥過(guò)程中和結(jié)束時(shí)出現(xiàn)的ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共有26例患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，占15.95%，見(jiàn)表5。其中，血小板減少18例，占11.04%。

表5 利奈唑胺注射劑致ADR發(fā)生情況分布Tab 5 Distribution ofADR induced by Linezolid injection

3 分析與討論

3.1 臨床應(yīng)用合理性與療效分析

臨床用藥合理性與療效有著十分重要的關(guān)系。用藥無(wú)適應(yīng)證，不僅會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生[6]。利奈唑胺不能作為院內(nèi)肺炎治療的經(jīng)驗(yàn)性用藥，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者并非必須選用利奈唑胺，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用會(huì)加劇其耐藥的發(fā)展，從而限制其用于MRSA感染的治療，使其僅對(duì)少數(shù)亞群患者有用，院內(nèi)肺炎治療的費(fèi)用將進(jìn)一步增加[7]。雖然利奈唑胺在臨床應(yīng)用中ADR相對(duì)較少，但仍需進(jìn)行監(jiān)測(cè)，避免因ADR導(dǎo)致新病變的產(chǎn)生。在選用利奈唑胺時(shí)，應(yīng)從用藥指征、病原學(xué)、藥敏試驗(yàn)，以及治療是否符合首選、特殊生理患者、是否重復(fù)用藥及頻繁換藥、療程等多方面綜合考慮。

3.2 ADR結(jié)果分析

利奈唑胺最主要的藥物相關(guān)ADR為輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板減少及腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)[8]。除血小板減少外，其他ADR在上市前的臨床試驗(yàn)中都未被發(fā)現(xiàn)，都在上市后才逐漸發(fā)現(xiàn)[9]。血小板減少是長(zhǎng)期輸注利奈唑胺患者的主要ADR，在老年患者中發(fā)生率為46.7%[10]。利奈唑胺所致血小板減少在停藥后均可自行恢復(fù)至正常值[11]。在本次調(diào)查中，有18例患者應(yīng)用利奈唑胺注射劑后出現(xiàn)血小板減少，在停藥后有15例患者血小板恢復(fù)正常。據(jù)報(bào)道[12，13]，利奈唑胺引起血小板減少的作用機(jī)制可能與免疫介導(dǎo)相關(guān)。短期治療時(shí)，血小板減少并不多見(jiàn)；連續(xù)用藥2周以上可引起血小板減少率明顯上升，但無(wú)需停藥。

3.3 臨床合理用藥建議

根據(jù)該院的實(shí)際情況，參考相關(guān)文獻(xiàn)與藥品說(shuō)明書(shū)，利奈唑胺注射劑在臨床應(yīng)用中需注意以下問(wèn)題：（1）選用利奈唑胺之前須進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，嚴(yán)格限制其應(yīng)用范圍。（2）用藥前，應(yīng)檢查患者的合并用藥情況，停用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等，防止發(fā)生藥物相互作用。（3）應(yīng)用利奈唑胺的患者應(yīng)每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，有出血危險(xiǎn)者停用；對(duì)于腎、肝功能不全者在治療期間應(yīng)定期（用藥2周后）進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。（4）注意特殊人群中利奈唑胺的應(yīng)用情況，不同患者應(yīng)用相同劑量的利奈唑胺后，其血漿水平、組織濃度可能波動(dòng)很大，所以有必要通過(guò)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，確保其應(yīng)用后在有效的治療濃度范圍內(nèi)[14]，以減少毒性的發(fā)生和提高療效。（5）出現(xiàn)惡心和（或）血清碳酸氫鹽減少時(shí)，應(yīng)檢測(cè)血清乳酸濃度。（6）利奈唑胺抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，可能使萬(wàn)古霉素結(jié)合細(xì)菌能力降低，應(yīng)盡量避免和萬(wàn)古霉素聯(lián)用。（7）在選擇利奈唑胺或糖肽類抗生素對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療或針對(duì)MRSA治療時(shí)，最好依據(jù)患者的具體情況、抗生素耐藥特征、用藥途徑和費(fèi)用作出決定。

綜上，利奈唑胺注射劑在臨床應(yīng)用中，應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)證及患者用藥期間生理指標(biāo)變化等，有效減緩細(xì)菌耐藥性的增長(zhǎng)。

參考文獻(xiàn)

[1]Weigelt J，Itani K，Stevens D，et al.Linezolid versus vancoroycin in treatment of compli-cated skin and soft tissue infections[J].Antiroicrob Agents Cheroother，2005，49（6）：2 260.

[3]衛(wèi)生部，國(guó)家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號(hào).

[4]南光日，李 冬.利奈唑胺臨床應(yīng)用分析[J].實(shí)用藥物與臨床，2009，12（6）：403.

[5]郭代紅，王 麗，陳 超，等.410例住院患者的利奈唑胺用藥評(píng)估及影響因素分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2011，8（4）：69.

[6]孫言才，史天陸，姜 玲，等.104例清潔手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物的合理性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，13（29）：1 129.

[7]Wunderink RG.Linezolid vs vancomycin：analysis of two double-blind studies of patients with methicillin resistant staphylococcus aureus nosocomial pneumonia[J].Chest，2003，124（5）：1 789.

[8]林 東，吳菊芳，張嬰元，等.利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療革蘭陽(yáng)性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2009，9（1）：10.

[10]鄒 琳，劉長(zhǎng)庭.利奈唑胺在高齡老年患者中的臨床應(yīng)用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（3）：399.

[11]王虎軍，吳 雪，徐 琳.利奈唑胺注射液致血小板減少的前瞻性分析[J].中國(guó)藥房，2010，21（34）：3 231.

[12]Bernstein WB，Trotta RF，Rector JT，et al.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia[J].Pharmacother，2003，37（4）：511.

[13]葉 忠，徐榮良，鄭 興，等.長(zhǎng)療程高劑量利奈唑胺致可逆性血小板減少1例[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2008，27（5）：394.

[14]董海燕，董亞琳，王 雪，等.HPLC法測(cè)定人血清中利奈唑胺濃度及其臨床應(yīng)用[J].藥物分析雜志，2010，30（2）：199.