鄒韻，楊悅（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016）

臨床效用指標（Clinical utility index，CUI）是對藥品進行多尺度測量的一種手段，可對藥品的不同屬性進行量化分析。CUI作為一種實用性工具，用單一效用函數(shù)對早期藥品研發(fā)中藥品的多重屬性如安全性、有效性、耐受性等進行評估，以量化風險-效益比[1]。本文分析藥品研發(fā)決策所面臨的問題，通過引入CUI幫助早期藥品研發(fā)決策。

1 藥品研發(fā)決策面臨的問題及對策

1.1 傳統(tǒng)藥品研發(fā)決策面臨的問題

1.1.1 藥品研發(fā)決策的多目標性。藥品研發(fā)不同階段的決策均至關重要[2]，既要考慮降低研發(fā)成本，又要考慮藥品的安全性和有效性，即要考慮多個目標作出決策，故藥品研發(fā)為一種多目標決策。多目標決策具有目標矛盾性、不可公度性以及因決策人的偏好不同決策也有所不同的特點[3]。

以往應用于決策中評估臨床效用的方法包括聯(lián)合分析或離散選擇分析方法，但這2種分析方法都存在著具主觀性、評價標準不一致以及非定量等問題。離散選擇分析需要大量的來自于臨床醫(yī)師的關于其藥物選擇的數(shù)據(jù)，同樣對這些數(shù)據(jù)屬性的權衡也來自于醫(yī)師的選擇和評價。聯(lián)合分析的數(shù)據(jù)來源與離散選擇分析相似，也需要通過采訪大量的臨床醫(yī)師才能建立一個有意義的模型，從而導致了決策的高額成本[4]。

1.1.2 藥品研發(fā)決策中風險和效益平衡的量化比較困難。每種藥品都存在著風險和效益，研發(fā)團隊在藥品研發(fā)決策中需要評估藥品的風險和效益，同時也要平衡藥品的風險和效益。

藥品具有一系列呈現(xiàn)不同風險和效益水平的屬性，例如，藥物的耐受性不同，患者對高效低耐受和低效高耐受的藥物的選用問題；藥物的副作用多樣，患者對具有罕見卻嚴重和常見卻不嚴重的副作用的藥物的選用問題；一般而言，提高藥物劑量在增加療效的同時會降低安全性和耐受性，那么是應該每天服藥2次以緩和藥物的作用，還是應該每天1次以方便服用，這涉及給藥頻率調(diào)整問題[5]。綜合以上這些情況，研發(fā)團隊在研發(fā)新藥的過程中必須要面對由劑量、給藥頻率等各個屬性帶來的風險和效益，考慮這些屬性的不確定性并權衡各屬性的風險和效益，量化風險-效益比從而進行決策。

1.2 研發(fā)成本攀升使制藥行業(yè)需進行早期研發(fā)決策

過去25年里，盡管藥品的研發(fā)過程并沒有發(fā)生什么變化，但制藥行業(yè)卻面臨著藥品研發(fā)成本增加、藥品上市時間較長、研發(fā)消耗較大和后期研發(fā)產(chǎn)品失敗數(shù)量仍較高的挑戰(zhàn)[6]。因此，制藥行業(yè)必須從根本上思考藥品研發(fā)過程中應如何降低研發(fā)成本、減少消耗時間、縮短上市時間，保持市場競爭力。

目前，世界各國監(jiān)管部門也開始對藥品的研發(fā)進行思考，如美國的新藥關鍵途徑（Critical path to new medicines）以及歐盟創(chuàng)新醫(yī)藥研究先導計劃書（Innovative medicines initiative）中均提出了促進藥物研發(fā)、提高藥品研發(fā)效率的方法，即通過進行早期研發(fā)決策，來減少后期研發(fā)的消耗。日益復雜的藥品研發(fā)，需要更加新穎的戰(zhàn)略思考、更優(yōu)化的早期研發(fā)決策[7]。

2 CUI應用于早期藥品研發(fā)決策中

CUI是一種多屬性效用理論的實際應用。早期藥品研發(fā)決策中應用CUI，可對藥品的各種不同屬性進行量化分析，利用單一測量方法對產(chǎn)品的不同屬性進行多尺度測量，對藥品的風險和效益進行評估，來提高研發(fā)決策的質(zhì)量[2]。

2.1 應用CUI于早期藥品研發(fā)決策中的理論基礎

隨著近些年新藥研發(fā)的復雜性逐漸增加，早期藥品研發(fā)決策需要考慮影響臨床效用評估的諸多因素，如圖1所示[8]。

多屬性效用（MAU）是分析解決群體決策的工具，可在有不確定因素的情況下，對效用進行評估，尋找最佳決策[8]。MAU目前已應用于許多行業(yè)，包括天然氣的開發(fā)、血庫運營（Blood bank operation）等[9]。

CUI作為MAU的特殊形式，是MAU在制藥行業(yè)的具體應用。其可在早期藥品研發(fā)決策中，簡化多元評價變量為單一評價變量，同時可考慮主觀和客觀的數(shù)據(jù)，通過提供一個框架來對假設進行全面的分析。

2.2 在早期藥品研發(fā)決策中模擬及建立CUI模型

模擬和建模（Modeling and simulation，簡稱M&S）是一種應用數(shù)學/統(tǒng)計學的模型進行模擬預測的方法，為量化決策分析的工具[6]。

傳統(tǒng)情況下，試驗設計僅關注藥效，因此，傳統(tǒng)M&S的應用也只關注藥物的療效。然而對于新藥的研發(fā)來說，除了療效外，還需要考慮其臨床效用以及經(jīng)濟價值，包括目標人群的范圍、劑型的選擇、第三方支付者的接受程度以及患者的意愿等[10]。故M&S應包括臨床前數(shù)據(jù)、劑量-反應關系、臨床數(shù)據(jù)（包括安全性、療效等）、已有信息（包括歷史數(shù)據(jù)、信息等）、市場以及經(jīng)濟預測。

研究者綜合這些需要考慮的因素，構建CUI模型，該模型的建立優(yōu)化了藥品研發(fā)過程，可盡早終止對沒有前途的化合物的研究，減少后期研發(fā)的消耗，縮短研發(fā)時間，以便盡早地提交審批，增加藥品上市的幾率。模型具體如圖2所示。

圖2 CUI模型[6]Fig 2 CUI model[6]

2.3 根據(jù)CUI模型計算研發(fā)藥品的臨床效用

基于CUI模型，計算CUI的步驟[11]依次為：（1）決定影響治療效用的關鍵屬性并分配每個屬性權重；（2）定義每個屬性的反應水平；（3）計算每個屬性反應水平的概率；（4）計算CUI。

建立劑量-反應模型，用其模擬出患者對每個屬性所產(chǎn)生反應水平的可能分布情況，反應水平可以分為較好、相等、較差，分布情況可以量化為反應水平的發(fā)生概率，并根據(jù)藥品各屬性的重要程度分配權重。

CUI[12，13]代表總效用，為每個屬性效用的代數(shù)和[14]，其數(shù)學表達式為：

其中，i表示藥品的屬性，wi表示i屬性的總體權重，ui為屬性的效用函數(shù)。

2.4 CUI在早期藥品研發(fā)決策中的應用實例[11]

2006年時，賽諾菲-安萬特公司對一種新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）——HMR-3339進行研發(fā)，HMR-3339存在引起子宮內(nèi)膜增生而導致癌變的風險，同時也會導致經(jīng)濟上的風險。由于當時市場上已有Evista（通用名：Raloxifene，雷洛昔芬），安萬特公司通過建立CUI模型，來研究HMR-3339是否存在一個可以接受的劑量來與Raloxifene競爭。

療效的劑量-反應模型以及副作用根據(jù)HMR-3339與Raloxifene的早期臨床試驗信息進行模擬。根據(jù)上文所述效用計算的過程，研發(fā)團隊先識別出產(chǎn)品的10個重要屬性，應用偏比度（Preference ratio）對每個屬性的可能水平以及臨床價值進行定義，其中一些屬性情況如表1所示。

表1 HMR-3339部分屬性的反應水平及偏比度Tab 1 Response level and their clinical value for some attributes of HMR-3339

然后，對識別出的屬性進行排序以區(qū)分主次，計算出各屬性的權重，具體如表2所示（注：擺幅權重（Swing weight）：如果其他的任何屬性都在其最低的狀態(tài)，該屬性在其最好狀態(tài)所能達到的效益（決策者假定其取值范圍在0～100之間，對各屬性進行分配）；相對權重（Relative weight）：藥品單一屬性的擺幅權重/藥品各屬性擺幅權重之和）。

研發(fā)團隊根據(jù)計算出的每個屬性的可能反應水平，計算出每個屬性的效用得分，根據(jù)屬性權重計算出CUI值。臨床常規(guī)劑量下Raloxifene的CUI值為50，然而計算出不同劑量時HMR-3339的CUI值都小于50，如圖3所示。

研發(fā)團隊據(jù)此中止了對HMR-3339的研發(fā)，節(jié)省了5～10億美元的研發(fā)成本，而這些成本可用于研發(fā)成功幾率更大的產(chǎn)品[11]。

3 優(yōu)化早期藥品研發(fā)決策——CUI的價值體現(xiàn)

3.1 對早期決策進行分析

決策分析在市場和監(jiān)管者的眼中都是改進藥品研發(fā)過程的核心。CUI可對早期藥品研發(fā)決策進行分析，分析其他決策分析方法容易忽略的因素，如研發(fā)成功的概率、研發(fā)的成本以及市場因素等。許多研發(fā)團隊可以通過使用CUI來幫助其盡早識別藥品研發(fā)的價值，評估屬性的不確定性。CUI對決策的分析是讓研發(fā)團隊認識到研發(fā)對象的不足，而不是改進研發(fā)對象的不足；同時，CUI不能改變現(xiàn)存的不確定性因素，但是其可以明確不確定性[15]。

表2 HMR-3339 10個重要屬性排序及其權重Tab 2 Order of 10 important attributes of HMR-3339 and their weights

圖3 HMR-3339不同劑量時的CUI值[6]Fig 3 CUI for different doses of HMR-3339[6]

3.2 量化藥品研發(fā)決策中的風險-效益比

研發(fā)團隊在決策中要考慮藥品對疾病的療效、對患者的安全性以及藥品的服用方式等方面的風險-效益比。CUI為一個透明的量化工具，其通過對藥品的多重屬性進行評估，快速識別藥品研發(fā)決策中所面對的風險和效益，量化藥品的風險-效益比，盡早終止研發(fā)中不可接受的風險和效益組合，繼續(xù)那些可接受的風險和效益組合，減少后期研發(fā)的不必要消耗。

3.3 在決策中對產(chǎn)品進行定位

研發(fā)團隊在決策中應用CUI，識別那些對患者至關重要的藥品屬性，關注于所研發(fā)藥品治療的最優(yōu)價值，幫助其進行市場定位，降低研發(fā)成本[16]。

4 結語

總之，CUI作為多目標決策的一種手段，應用于藥品早期臨床研發(fā)決策中，可以使研發(fā)成本最小化，并使研發(fā)集中關注于產(chǎn)品屬性的最優(yōu)化。作為一種實用性的量化評估工具，通過建立CUI模型，比較現(xiàn)存競爭藥品與處于研發(fā)中的藥品，迅速從市場上淘汰處于研發(fā)中沒有差別化的藥品，對那些可以繼續(xù)進行Ⅲ期臨床試驗的藥品進行市場定位，可以減少后期的投入，使得決策的制定更加清晰透明。

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