王 波，湯智慧，熊 娜,2，黃清杰,3，馬 亮，巴建明，竇京濤，母義明（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心臨床藥學(xué)室，北京 00853；2.解放軍26醫(yī)院藥械科，北京 0009；3.甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730050；.解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京00853）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)最新的流行病學(xué)資料顯示，中國成人2型糖尿病的發(fā)生率已高達(dá)9.7%，全國患病人數(shù)達(dá)到9240萬，中國可能已成為世界上患病人數(shù)最多的國家[1]，給我國公共衛(wèi)生事業(yè)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病長期血糖控制不佳引起的微血管及大血管病變會(huì)導(dǎo)致多個(gè)靶器官受損甚至死亡。UKPDS、DCCT、ACCORD及ADVANCE等大型前瞻性臨床研究顯示，強(qiáng)化降糖治療可以給糖尿病患者帶來諸多獲益，減緩慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)，提高糖尿病患者生存質(zhì)量[2]。然而，DCCT與UKPDS研究也顯示了強(qiáng)化血糖控制顯著增加低血糖的發(fā)生率，而低血糖是我國及全世界糖尿病患者血糖安全達(dá)標(biāo)的主要障礙[3-4]。低血糖最主要的危害是中樞系統(tǒng)及心血管的損害，易造成心腦等重要器官的永久性損害，甚至危及生命。如何有效地預(yù)防低血糖是糖尿病治療過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。糖尿病是一種自我管理的疾病，但長期以來，我國糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率較低，2008年一項(xiàng)涵蓋14省市60家醫(yī)院調(diào)查示結(jié)果顯示，我國糖尿病患者HbA1c平均值高達(dá)7.6%，達(dá)標(biāo)率僅約23% （HbA1c＜ 6.5%）[5]。本研究旨在探討住院2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素，為臨床糖尿病治療過程中血糖安全達(dá)標(biāo)、有效規(guī)避低血糖提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年4月- 2011年12月于我院內(nèi)分泌科住院的640例2型糖尿病患者，男381例，女259例，其中發(fā)生過明確低血糖的患者132例（低血糖組），未發(fā)生低血糖的患者508例（無低血糖組）。低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《2010年版中國2型糖尿病防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)，接受藥物治療的糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol·L-1為低血糖。 排除診斷為1型糖尿病和其他類型糖尿病。

1.2 研究方法

對住院的糖尿病患者均采取一日7次的血糖監(jiān)測（監(jiān)測點(diǎn)包括：空腹、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前），詳細(xì)記錄血糖值，個(gè)別血糖波動(dòng)較大，或更換方案時(shí)，還會(huì)增加監(jiān)測0：00以及03：00的血糖值。

內(nèi)分泌科臨床藥師按照《內(nèi)分泌病區(qū)不良反應(yīng)集中監(jiān)測表》的工作模式，通過每日藥學(xué)查房，詳細(xì)記錄患者年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血肌酐、低血糖出現(xiàn)時(shí)的血糖值、時(shí)間、癥狀以及采取的措施。

本研究所分析的低血糖發(fā)生的相關(guān)因素包括：定性變量，如：性別、是否合并冠心病、是否同時(shí)服用β受體阻滯劑、并發(fā)癥種類；定量變量，如：年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)（BMI）、血肌酐（Ser）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、住院時(shí)間，其中內(nèi)生肌酐清除率采用血肌酐計(jì)算法，即Ccr（mL·min-1） = （140-年齡）×體重/72×血肌酐濃度（mg·dl-1）。對于女性患者，上述結(jié)果×0.85。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

單因素分析中定性變量采用χ2檢驗(yàn)或者是Fisher精確概率進(jìn)行分析，而定量變量采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。低血糖與危險(xiǎn)因素的相關(guān)性即多因素分析采用logistic回歸分析，由于自變量較多，所以首先對自變量進(jìn)行篩選，采用了三種篩選自變量的方法，分別是前進(jìn)法、后退法、逐步法，三種篩選方法的結(jié)果基本一致，綜合考慮后，最終的模型中保留了6個(gè)變量即年齡、糖尿病病程、BMI、Ccr、HbA1c、住院時(shí)間，然后以這6個(gè)變量為自變量建立回歸模型。分析指標(biāo)包括OR值、95%可信區(qū)間（95%CI）以及顯著性檢驗(yàn)結(jié)果（P）。所有的數(shù)據(jù)均采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

同時(shí)服用β受體阻滯劑的糖尿病患者低血糖發(fā)生率明顯低于未同時(shí)服用β受體阻滯劑（P＜ 0.05）；未合并糖尿病慢性并發(fā)癥的患者低血糖發(fā)生率明顯低于合并糖尿病慢性并發(fā)癥的患者（P＜ 0.05）。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1（0：無糖尿病慢性并發(fā)癥；1：糖尿病周圍神經(jīng)病變；2：糖尿病視網(wǎng)膜病變；3：糖尿病植物神經(jīng)病變；4：糖尿病腎??；5：糖尿病大血管病變）。

低血糖組的BMI、住院時(shí)間以及糖尿病病程均與無低血糖組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。

2.2 2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的多因素logistic回歸分析

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，年齡、內(nèi)生肌酐清除率、BMI、糖尿病病程以及住院天數(shù)均是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05）。具體見表3（0：無糖尿病慢性并發(fā)癥；1：糖尿病周圍神經(jīng)病變；2：糖尿病視網(wǎng)膜病變；3：糖尿病植物神經(jīng)病變；4：糖尿病腎??；5：糖尿病大血管病變）。

3 討論

低血糖的發(fā)生不僅導(dǎo)致中樞系統(tǒng)和心腦血管的損害，還會(huì)導(dǎo)致外傷、骨折、情緒低落、抑郁癥等。另有報(bào)道[6]，嚴(yán)重低血糖會(huì)增加老年2型糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。低血糖的發(fā)生以及患者對于低血糖的恐懼心理已經(jīng)成為阻礙糖尿病血糖安全達(dá)標(biāo)的一個(gè)重要因素[7]。如何平衡血糖安全達(dá)標(biāo)與低血糖發(fā)生之間關(guān)系，成為糖尿病臨床治療過程中的主要矛盾。低血糖發(fā)生的影響因素很多，比較常見的如過度鍛煉、飲酒、高齡、腎功能不全、感染、能量攝入不足以及精神相關(guān)疾病（癡呆、抑郁、精神?。┑萚8]。本研究通過分析住院2型糖尿病患者住院期間的生化檢驗(yàn)檢查指標(biāo)、是否合并冠心病及糖尿病慢性并發(fā)癥、是否合用β受體阻滯劑來統(tǒng)計(jì)分析2型糖尿病患者在院期間發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素。

表1 兩組患者一般資料的對比.例(%)Tab 1 Comparison of the general data between the two groups.case(%)

表2 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的對比.±s(M)Tab 2 Comparison of the general data and the laboratory indexes between the two groups.±s(M)

表2 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的對比.±s(M)Tab 2 Comparison of the general data and the laboratory indexes between the two groups.±s(M)

組別 年齡/歲 BMI/ kg·m-2 血肌酐/μmol·L-1 內(nèi)生肌酐清除率/mL·min-1 住院天數(shù) DM病程/年 糖化血紅蛋白/ %無低血糖組 55.78±13.69(55) 26.70±3.97(26.23) 66.90±39.99(63.4) 105.90±49.06(106) 8.89±3.98(8) 8.11±7.11(6.5) 8.26±2.52(8.2)低血糖組 53.11±12.54(54.5) 24.85±3.47(24.52) 65.38±36.61(60.8) 95.26±46.67(101.5)10.57±4.31(10)10.01±7.43(10)8.72±2.69(8.5)統(tǒng)計(jì)量 -1.37 -5.03 -1.02 -1.95 4.71 2.73 1.72 P值 0.171 7 ＜ 0.000 1 0.309 5 0.051 1 ＜ 0.000 1 0.006 3 0.085 1

表3 低血糖發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析Tab 3 Logistic regressive analysis of the related risk factors in hypoglycemia

本研究通過logistic回歸分析確定住院患者2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示：較長的糖尿病病程、腎功能不全、BMI過低均會(huì)增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而由于住院期間的強(qiáng)化治療，住院時(shí)間過長會(huì)增加低血糖的暴露。高齡則是低血糖發(fā)生的保護(hù)因素。雖然回歸分析中，是否合用β受體阻滯劑對于低血糖的發(fā)生無顯著性差異，但是已有報(bào)道，非選擇性的β受體阻滯劑會(huì)引起糖尿病和非糖尿病患者嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，β受體阻滯劑會(huì)使患者對于低血糖感知能力的下降以及升糖激素對于低血糖的反應(yīng)延遲[9]。

隨著2型糖尿病病程的延長，低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。分析原因可能是：（1）2型糖尿病是一種漸進(jìn)性疾病，患者的β細(xì)胞功能隨時(shí)間逐步下降，在確診糖尿病時(shí)，患者50%的β細(xì)胞可能已經(jīng)喪失功能，隨著病程的延長，β細(xì)胞功能每年遞減4%。（2）長期使用胰島素治療的2型糖尿病患者體內(nèi)的胰高糖素對于血糖下降的升糖反應(yīng)會(huì)下降，因此病程長的2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)和1型糖尿病相同的自主神經(jīng)衰退進(jìn)而再次引發(fā)低血糖[10]。（3）隨著病程的延長，2型糖尿病對于血糖控制情況的忽視，易出現(xiàn)依從性下降，例如：漏服藥物、私自加大用藥量或未經(jīng)醫(yī)生咨詢改用其他降糖藥物等情況，都會(huì)增加引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還提示低血糖組的BMI越小，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。分析原因可能是由于消瘦的糖尿病患者，是以胰島素絕對不足為主要病因，胰島細(xì)胞功能較差，血糖波動(dòng)大，易發(fā)生低血糖。而肥胖或超重糖尿病患者往往伴隨胰島素抵抗，胰島細(xì)胞功能尚可，對于低血糖的發(fā)生是一個(gè)保護(hù)因素。

另外，本研究顯示住院時(shí)間越長，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高。這可能是由于，一方面，住院過程中，醫(yī)生往往會(huì)采取積極的降糖治療，可能會(huì)增加出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，入院早期采取的積極降糖治療，在解除高糖毒性之后，可能會(huì)發(fā)生低血糖，若住院時(shí)間短，往往低血糖還未暴露，患者已經(jīng)出院，而住院時(shí)間長的患者可觀察到低血糖且被密切監(jiān)測、詳細(xì)記錄[11]。

口服降糖藥物以及胰島素主要是由腎臟排泄，腎功能不全的患者常常會(huì)引起降糖藥物在體內(nèi)的蓄積，進(jìn)而增加了發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究也顯示合并腎功能不全的老年患者中54%發(fā)生過低血糖[12]。本研究結(jié)果也顯示了內(nèi)生肌酐清除率越高（即腎臟功能越好），低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越小。

以往研究顯示老年人各項(xiàng)生化功能衰退、攝食減少、應(yīng)激能力下降、肝腎功能下降，低血糖發(fā)生率明顯升高[13]。而本研究顯示年齡越大，低血糖的發(fā)生率越低，考慮可能與近年來糖尿病降糖治療更加個(gè)體化有關(guān)，尤其對于易發(fā)生低血糖的老年糖尿病患者，降糖目標(biāo)制訂綜合考慮預(yù)期壽命、身體的一般情況等因素。血糖控制目標(biāo)放寬，低血糖的發(fā)生率也會(huì)有所降低。

總之，規(guī)避低血糖，達(dá)到安全降糖，延緩和減少并發(fā)癥的發(fā)生，是每一個(gè)糖尿病患者的期望。本研究經(jīng)過臨床藥師藥學(xué)查房，獲取2型糖尿病患者出現(xiàn)低血糖的詳細(xì)資料，并通過統(tǒng)計(jì)分析，確定了引起低血糖發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床工作中減少和預(yù)防低血糖的發(fā)生提供參考。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).2010年版中國2型糖尿病防治指南[M].北京：北京大學(xué)出版社，2011：33.

[2] 江麗.從最新公布的糖尿病和心血管病行動(dòng)研究看強(qiáng)化降糖治療對糖尿病大血管病變的影響[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2009，30（4）： 643-645.

[3] 楊毅，李蓬秋.糖尿病治療達(dá)標(biāo)的主要障礙-低血糖[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2010，7（4）：8-11.

[4] Braithwaite SS, Buie MM, Thompson CL,et al.Hospital hypoglycemia: not only treatment but also prevention[J].Endocr Pract, 2004, 10 (2): 89-99.

[5] Pan CY, Yang WY, Jia WP,et al.Management of Chinese patients with type 2 diabetes, 1998-2006: the Diabcare-China surveys[J].Curr Med Res Opin, 2009, 25(1): 39-45.

[6] Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K,et al.Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus[J].JAMA, 2009, 301(15): 1565-1572.

[7] Amiel SA, Dixon T, Mann R,et al.Hypoglycemia in type 2 diabetes[J].Diabet Med, 2008, 25(3): 245-254.

[8] Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V.Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events[J].Diabetes Care, 2010, 33(6): 1389-1394.

[9] Lin YY, Hsu CW, Sheu WH,et al.Risk factors for recurrent hypoglycemia in hospitalized diabetic patients admitted for severe hypoglycemia[J].Yonsei Med J, 2010, 51(3): 367-374.

[10] Briscoe VJ, Davis SN.Hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and management[J].Clin Diabetes, 2006, 24 (3): 115-121.

[11] Bailon RM, Cook CB, Hovan MJ,et al.Temporal and geographic patterns of hypoglycemia among hospitalized patients with diabetes mellitus[J].J Diabetes Sci Technol, 2009, 3(2):261-268.

[12] Holstein A, Plaschke A, Egberts EH.Clinical characterization of severe hypoglycemia: a prospective population-based study[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2003, 111(6):364-369.

[13] 孫般若，李昱芃，肖靖，等.老年糖尿病患者低血糖情況分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（14）：147-149，152.