劉 娟 曹雪濤 (第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

劉 娟(1986年 -)，2007年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從曹雪濤教授攻讀免疫學(xué)專業(yè)，于2010年獲得免疫學(xué)碩士學(xué)位，目前攻讀博士學(xué)位。主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的研究，研究方向?yàn)槊庖邞?yīng)答及其調(diào)節(jié)機(jī)制。

曹雪濤(1964年-)，教授，中國工程院院士?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所所長、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，任中國免疫學(xué)會(huì)理事長、亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟副主席、國際免疫學(xué)聯(lián)盟IUIS委員會(huì)委員、國家863計(jì)劃醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)＜摇?73免疫學(xué)項(xiàng)目首席科學(xué)家、國務(wù)院學(xué)位評議委員會(huì)學(xué)科評議組基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)組召集人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、JImmunol、J Biol Chem、Eur J Immunol、Cancer Immunol Immunother、Mol Immunol、Cancer Science、Gene Therapy、Cell Res、Int Immunol、Mol Immunol、Int Immunolpharmacology等雜志編委。

從事免疫識別與免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究、疾病的免疫治療與基因治療的應(yīng)用研究。以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Cancer Cell、Blood、J Immunol，Cancer Res，J Biol Chem等SCI收錄的國外雜志發(fā)表論文196篇。與國內(nèi)外學(xué)者合作在Nature Medicine、PNAS等發(fā)表SCI論文20余篇。論文被SCI他引4 000余次。編寫和共同主編專著5部，參編11部。獲得國家發(fā)明專利16項(xiàng)。培養(yǎng)的10名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文。

回顧2011年，除了三位免疫學(xué)家獲得諾貝爾獎(jiǎng)令免疫學(xué)界感到振奮之外，我們欣喜地看到免疫學(xué)諸多領(lǐng)域取得了重要的突破性進(jìn)展，這些新進(jìn)展既有對免疫學(xué)經(jīng)典問題的深入認(rèn)識，如天然免疫應(yīng)答的啟動(dòng)及活化的新機(jī)制、適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化、發(fā)育、遷移及活化的新途徑，也包括新型免疫細(xì)胞亞群的鑒定和研究，如固有淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells，ILCs)、濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Follicular regulatory T cells，TFR)，同時(shí)還包括免疫學(xué)的新興分支領(lǐng)域的進(jìn)展，如microRNA、表觀遺傳在免疫活化與調(diào)控中的作用。國內(nèi)免疫學(xué)研究也取得了重要成果，受到國際同行的關(guān)注和認(rèn)可。本文中，筆者將對2011年國內(nèi)外免疫學(xué)重要進(jìn)展進(jìn)行淺顯總結(jié)，旨在共同學(xué)習(xí)免疫學(xué)的最新進(jìn)展，展望免疫學(xué)未來的發(fā)展方向。

1 天然免疫識別及活化機(jī)制研究

天然免疫系統(tǒng)通過相應(yīng)的模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)識別病原微生物上表達(dá)的病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，激活其下游一系列的信號通路從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答。目前認(rèn)為PRRs主要包括Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)、維甲酸誘導(dǎo)基因I樣受體家族［Retinoic-acid-inducible gene I(RIG-I)-like receptors，RLRs］、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族［Nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptors，NLRs］等。免疫系統(tǒng)通過識別病毒來源DNA或RNA誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生并激活抗病毒免疫應(yīng)答。機(jī)體針對RNA及DNA的識別受體包括定位于內(nèi)吞溶酶體的TLR3、TLR7、TLR8及TLR9等跨膜受體，以及包括RLR家族在內(nèi)的一些胞漿RNA或DNA受體。上述病毒識別的TLRs僅能識別在內(nèi)吞溶酶體中釋放的核酸，一旦病毒成分進(jìn)入胞漿中，則需要胞漿核酸受體對其識別并應(yīng)答。2011年，科學(xué)家在病毒核酸識別受體及機(jī)制方面取得了突破性進(jìn)展，定義了許多新的胞漿DNA或RNA識別受體，并深入揭示了機(jī)體區(qū)分外源性及內(nèi)源性核酸的分子機(jī)制。

1.1 新型胞漿DNA受體 病毒DNA的識別機(jī)制及下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)正引起免疫學(xué)家的廣泛關(guān)注。此前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的針對病毒DNA的模式識別受體主要包括DNA依賴的IFN調(diào)節(jié)因子激活物(DNA dependent activator of IFN-regulatory factors，DAI)、黑色素瘤缺失因子2(Absent in melanoma 2，AIM2)和DNA依賴性RNA聚合酶Ⅲ(DNA-dependent RNA polymerase Ⅲ，PolⅢ)［1］。最近，Unterholzner等［2］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的胞漿DNA受體，IFI16(Gamma-interferon-inducible protein 16)。他們發(fā)現(xiàn)，IFI16能與病毒DNA基序直接結(jié)合，并通過招募STING(Stimulator of interferon genes)激活下游 IRF3及 NF-κB通路，介導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生。有趣的是IFI16和AIM2都屬于PYHIN(Pyrin and HIN domain-containing protein)家族成員，且二者都發(fā)揮識別胞漿DNA的作用，分別介導(dǎo) IFN-β或 IL-1β的產(chǎn)生，提示 PYHIN蛋白在胞漿DNA識別中的重要作用。另一個(gè)新近報(bào)道的胞漿 DNA受體是 DDX41。DDX41屬于DEXDc(DEAD-like helicases superfamily)家族成員。Zhang等［3］證實(shí)DDX41能在樹突狀細(xì)胞胞漿中與外源性 DNA及STING蛋白相結(jié)合，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB及IRF3活化，介導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生。病原體DNA被其受體識別之后一般引起Ⅰ型IFN產(chǎn)生。而最近，Zhang等［4］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)誘導(dǎo)Ⅲ型干擾素IFN-λ1的胞漿DNA受體，Ku70。利用pull-down技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)Ku70能與胞漿DNA結(jié)合，下調(diào)Ku70表達(dá)能阻斷IFN-λ1分泌，同時(shí)，IFN-λ1的產(chǎn)生依賴于IRF-1及IRF-7的轉(zhuǎn)錄活化。

1.2 新型胞漿RNA識別受體及機(jī)制 RLR家族成員RIG-I及MDA5，以及NLR家族成員NOD2被報(bào)道能識別胞漿RNA，激活抗病毒免疫應(yīng)答。近來，對胞漿RNA識別機(jī)制的研究有了新的進(jìn)展。Pichlmair等［5］發(fā)現(xiàn) IFIT1(Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1)能識別病毒來源的5'-ppp RNA，發(fā)揮抗病毒作用。5'-三磷酸基團(tuán)(5'-ppp)是病毒RNA被RIG-Ⅰ識別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［6］。利用親和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)，IFIT1能特異性與5'-ppp RNA以納摩爾級親和力相互結(jié)合，并與IFIT家族的其他成員相互結(jié)合形成龐大的蛋白復(fù)合體，最終介導(dǎo)對病毒侵襲的抵抗作用［7］。此外，Zhang 等［8，9］報(bào)道了 2 個(gè)在髓系 DC(Myeloid dendritic cells，mDCs)中的胞漿 RNA 受體——DDX1-DDX21-DHX36復(fù)合體以及DHX9。通過對mDC中與poly I:C結(jié)合的蛋白進(jìn)行鑒定分析，他們發(fā)現(xiàn)DExD/H解旋酶家族的三個(gè)成員——DDX1、DDX21及DHX36能通過與TRIF蛋白形成功能復(fù)合體，識別胞漿中的dsRNA，進(jìn)而介導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生［10］。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，DExDc解旋酶家族的另一個(gè)成員DHX9也能參與識別mDC中的dsRNA。DHX9能特異性識別poly I:C的dsRNA基序，并與IPS-1(IFN-beta promoter stimulator 1，又稱為 MAVS/VISA/Cardif)相互作用，進(jìn)而活化NF-κB及IRF3通路，并介導(dǎo)Ⅰ型IFN及促炎因子的產(chǎn)生。

不同于其他類型的PAMPs，DNA及RNA不僅廣泛表達(dá)于病原體特別是病毒中，也同時(shí)表達(dá)于宿主本身的細(xì)胞中。天然免疫系統(tǒng)對宿主DNA或RNA的識別與許多自身免疫性疾病及炎癥性疾病密切相關(guān)。因此，胞漿RNA受體如何區(qū)分外源性RNA及內(nèi)源性RNA是天然免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。例如，RIG-I對于5'-ppp RNA的特異性識別是保證天然免疫系統(tǒng)對外源性RNA特異性應(yīng)答的機(jī)制之一。近來，Jiang 等［11］、Kowalinski等［12］以及 Luo等［13］分別闡明了RIG-I識別5'-ppp RNA及 dsRNA的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，深入揭示了病毒RNA活化RIG-I信號途徑的分子機(jī)制。此外，Daffis等［14］及 Züst等［15］報(bào)道，2'-O-核糖甲基化(Ribose 2'-O-methylation)是天然免疫系統(tǒng)區(qū)分自我及外源RNA的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在高等真核生物mRNA及許多病毒RNA中都存在2'-O-核糖甲基化，然而其生物學(xué)意義卻不清楚。Daffis等［14］發(fā)現(xiàn)缺失2'-O-甲基化轉(zhuǎn)移酶的痘病毒及冠狀病毒突變體對IFN以及IFIT蛋白的抗病毒效應(yīng)更為敏感，提示病毒RNA的2'-O-核糖甲基化能幫助病毒逃避宿主的 IFIT1介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)。Züst等［15］發(fā)現(xiàn)，缺失2'-O-甲基化轉(zhuǎn)移酶的冠狀病毒突變體能依賴RNA受體MDA5誘導(dǎo)更高水平的Ⅰ型IFN并對其更敏感，因此病毒mRNA的2'-O-核糖甲基化是一個(gè)病毒輔以逃避MDA5依賴的Ⅰ型IFN反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。他們的研究表明高等真核生物mRNA的2'-O-核糖甲基化是機(jī)體區(qū)別自身及外源RNA 的分子基礎(chǔ)［16］。

1.3 TLR信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制 TLR信號的激活是機(jī)體抵抗病原體侵襲的重要的天然免疫應(yīng)答之一，而TLR信號的過度活化被證實(shí)與許多自身免疫性疾病密切相關(guān)。因此，TLR信號的調(diào)節(jié)對維持有效的免疫應(yīng)答，從而避免免疫相關(guān)疾病的發(fā)生至關(guān)重要。近來，對于TLR通路的調(diào)控機(jī)制得到了更為深入的認(rèn)識。筆者實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道了MHCⅡ(Major histocompatibility complex classⅡ，主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子)在促進(jìn)TLR觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵作用。MHCⅡ被認(rèn)為在抗原提呈中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而對其在TLR信號中的作用卻未見報(bào)道。Liu等報(bào)道［17］，胞內(nèi)MHCⅡ分子通過與共刺激分子CD40與酪氨酸激酶Btk(Bruton's tyrosine kinase)相互作用，進(jìn)而維持Btk的活性，其下游通過與MyD88和TRIF相互作用促進(jìn)促炎因子及Ⅰ型IFN的產(chǎn)生［18］。此外，筆者實(shí)驗(yàn)室近期報(bào)道了E3泛素連接酶CHIP在TLR信號中的重要作用［19］，證實(shí)CHIP［Carboxyl terminus of constitutive heat shock cognate 70(HSC70)-interacting protein，又 稱 為Stub1］通過招募酪氨酸激酶Src及非典型蛋白激酶C(Atypical protein kinase C ζ，aPKCζ)活化 IRF3 及IRF7，從而活化TLR4及TLR9信號介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子及Ⅰ型IFN產(chǎn)生。此外，Tun-Kyi等［20］報(bào)道了Pin1(Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase 1)對TLR觸發(fā)的Ⅰ型IFN反應(yīng)的促進(jìn)作用。他們證實(shí)Pin1可被TLR7及TLR9的激動(dòng)劑誘導(dǎo)活化，并能與IRAK1相互作用，促進(jìn)IRF7的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生。另據(jù) Saitoh等［21］報(bào)道，抗病毒蛋白 Viperin在pDC(Plasmacytoid dendritic cells)中被 TLR7或TLR9激活后，能與IRAK1及TRAF6相互作用，促進(jìn)IRAK1泛素化，進(jìn)而介導(dǎo)IRF7的活性及其下游Ⅰ型IFN產(chǎn)生。這些研究進(jìn)一步揭示了TLR受體介導(dǎo)的Ⅰ型IFN產(chǎn)生途徑的調(diào)控機(jī)制，并為相關(guān)疾病的治療方案提供了新的思路。

TLR信號通路的負(fù)向調(diào)控機(jī)制一直是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)?？茖W(xué)家新近報(bào)道了兩個(gè)TLR信號負(fù)調(diào)蛋白——孤兒核受體 SHP(Short heterodimer partner)和NLRX1。SHP能與其他核受體直接結(jié)合抑制基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，廣泛參與代謝及腫瘤發(fā)生過程［22］。據(jù) Yuk 等［23］最新報(bào)道，SHP 能通過抑制NF-κB的p65亞基的活化以及TRAF6的多聚泛素化，抑制TLR信號觸發(fā)的炎性因子產(chǎn)生［24］。該研究提示了代謝相關(guān)分子與免疫系統(tǒng)的密切關(guān)系。此外，Xia 等［26］和 Allen 等［27］分別報(bào)道了 NLR(Nucleotide binding domain and leucine-rich-repeat-containing protein family)家族成員之一——NLRX1，對TLR及RLR通路的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。NLRs家族蛋白作為一類重要的PRRs，能識別病原體并激活天然免疫應(yīng)答［25］，然而最新研究顯示了NLRX1在TLR信號通路及RIG-I信號通路中的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。Xia等［26］報(bào)道，LPS刺激能迅速誘導(dǎo)NLRX1蛋白泛素化，并與TRAF6解離，進(jìn)而與IKK復(fù)合物相互作用，最終抑制 TLR觸發(fā)的 NF-κB活化。Allen等［27］的報(bào)道進(jìn)一步加深了對NLRX1調(diào)控效應(yīng)的認(rèn)識。他們發(fā)現(xiàn)，NLRX1不僅能夠負(fù)向調(diào)控 LPS誘導(dǎo)的TRAF6-NF-κB信號通路，還能夠調(diào)節(jié)流感病毒誘導(dǎo)的RIG-I-MAVS通路，進(jìn)而抑制Ⅰ型IFN介導(dǎo)的抗病毒免疫。

目前，對于TLR信號通路調(diào)控蛋白的尋找一般基于對TLR激動(dòng)劑誘導(dǎo)表達(dá)基因的大規(guī)模篩選，或與目的蛋白相互結(jié)合的組分的鑒定分析。免疫學(xué)家一直在尋找更為有效的研究策略來深層剖析TLR信號通路及其調(diào)控機(jī)制。近來，Chevrier等［28］報(bào)道了一種將轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜、基因及小分子擾動(dòng)以及無偏磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)整合一體的系統(tǒng)研究方法，并利用該方法發(fā)現(xiàn)了35個(gè)TLR信號通路調(diào)節(jié)蛋白，其中包括一條由Plk2(Polo-like kinases 2)和Plk4(Polo-like kinases 4)介導(dǎo)的抗病毒信號通路。他們的工作展示了系統(tǒng)研究策略在研究復(fù)雜的信號通路并尋找有意義的干預(yù)靶點(diǎn)中的重要作用。

1.4 RIG-I信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制 RIG-I通過識別胞漿內(nèi)病毒RNA，激活下游信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)抗病毒反應(yīng)及Ⅰ型IFN產(chǎn)生，抵抗病毒復(fù)制和擴(kuò)散。與TLR信號通路相似，RIG-I介導(dǎo)的信號通路受到精密調(diào)節(jié)，以確保適時(shí)、適度的抗病毒效應(yīng)［29］。近來，Hayakawa 等［30］報(bào)道了 ZAPS(Zinc-finger antiviral protein shorter isoform)對RIG-I信號的促進(jìn)作用。ZAPS是 PARP［poly(ADP-ribose)polymerase］家族成員，他們發(fā)現(xiàn)，ZAPS受5'-ppp RNA誘導(dǎo)產(chǎn)生，與RIG-I相互作用并促進(jìn)其寡聚化和ATP酶活性，進(jìn)而誘導(dǎo)IRF3及NF-κB活化，最終誘導(dǎo)Ⅰ型IFN及細(xì)胞因子產(chǎn)生。

MAVS(Mitochondrial antiviral signaling，又稱為IPS-1/CARDIF/VISA)是 RIG-I、MDA5 及 NOD2 信號通路中重要的接頭蛋白，介導(dǎo)了下游IRF3磷酸化及NF-κB活化，誘導(dǎo)Ⅰ型 IFN產(chǎn)生。然而，對于MAVS的活化機(jī)制，特別是結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)認(rèn)識并不深入。Hou等［31］最近報(bào)道，RIG-I與5'-ppp RNA 及 K63 泛素鏈結(jié)合后，誘導(dǎo)MAVS形成龐大的阮病毒樣聚合體，活化IRF3及下游Ⅰ型IFN產(chǎn)生。他們的工作提示，MAVS蛋白的阮病毒樣構(gòu)象轉(zhuǎn)換能激活并放大抗病毒免疫應(yīng)答。

STING(Stimulator of IFN gene，又稱為 MITA/ERIS)蛋白是RIG-I及DAI信號通路的重要的信號分子，參與誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭凡教授課題組Chen等［32］最近報(bào)道STAT6在STING介導(dǎo)的抗病毒免疫中的關(guān)鍵作用。STAT6(Signal transducer and activator of transcription 6)通過介導(dǎo)胞外細(xì)胞因子信號參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，而其在天然免疫應(yīng)答中的作用未見報(bào)道。Chen等報(bào)道病毒感染后，STAT6被STING招募并與其相互作用，引起STAT6的磷酸化，下游激活免疫細(xì)胞歸巢相關(guān)基因表達(dá);同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)STAT6對機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們首次報(bào)道了STAT6在抗病毒免疫應(yīng)答中的重要作用，豐富了對于STING介導(dǎo)的信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識。

綜上可見，近來在對天然免疫應(yīng)答的啟動(dòng)及活化機(jī)制的探索中取得顯著進(jìn)展，特別是對新型胞漿核酸識別受體、宿主及病原體來源核酸的鑒別機(jī)制，以及復(fù)雜的PRRs信號通路的正、負(fù)向調(diào)控及精密的相互調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識有了新的突破。相信未來免疫學(xué)家在這些方向上的深入探索將會(huì)帶來更多有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，也為免疫相關(guān)疾病的預(yù)防、治療提供新的思路，帶來可能的靶標(biāo)。

2 固有淋巴細(xì)胞的表型及功能研究

共同淋巴樣祖細(xì)胞(Common lymphoid progenitors，CLP)分化成為T細(xì)胞、B細(xì)胞及一類固有淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells，ILCs)。ILCs是一類新近定義的細(xì)胞家族，所包含的各類細(xì)胞在進(jìn)化上高度保守，而功能及表型上具有異質(zhì)性。這類細(xì)胞包括自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cells，NK cells)、淋巴樣組織誘導(dǎo)細(xì)胞(Lymphoid tissue-inducer cells，LTi cells)，以及分泌 IL-5、IL-13、IL-17 和 IL-22 的固有免疫細(xì)胞。ILCs大量存在于粘膜組織中，在機(jī)體抗病原體天然免疫應(yīng)答、淋巴樣組織形成、組織重塑以及修復(fù)中發(fā)揮重要作用。ILCs的分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子Id2(Inhibitor of DNA binding 2)，不同細(xì)胞類型的分化又受不同的轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞因子環(huán)境影響［33］。近來，關(guān)于ILCs不同類型細(xì)胞的分化發(fā)育、表型及功能的研究取得突破性進(jìn)展。

2.1 RORγt+ILCs的分化及功能 RORγt+ILCs是一類表達(dá) RORγt，且分化過程依賴于轉(zhuǎn)錄因子RORγt以及IL-7的固有免疫細(xì)胞。此類細(xì)胞包括LTi細(xì)胞、分泌IL-17的固有免疫細(xì)胞(IL-17-producing ILC，ILC17)以及分泌IL-22的固有免疫細(xì)胞(IL-22-producing innate cells，ILC22)。LTi細(xì)胞參與淋巴樣組織形成，ILC17及ILC22參與抵抗胞外細(xì)菌感染;而ILC17及ILC22功能紊亂與自身免疫性疾病發(fā)生密切相關(guān)。

所有的ILC細(xì)胞亞群的分化都依賴于轉(zhuǎn)錄因子Id2，然而特異性指導(dǎo)RORγt+ILCs分化的環(huán)境因素及調(diào)控機(jī)制并不清楚。近來，Possot等［34］發(fā)現(xiàn)，胎兒RORγt+ILCs在胎肝微環(huán)境發(fā)育成熟;而成人RORγt+ILCs來源于骨髓中共同淋巴樣祖細(xì)胞(CLPs)并在外周依賴于Notch2信號發(fā)育成熟。他們同時(shí)還證實(shí)，胎兒CLPs伴隨整合素α4β7和CXCR6的表達(dá)，相繼失去B細(xì)胞及T細(xì)胞發(fā)育潛能，并最終發(fā)育成為RORγt+ILCs，提示CXCR6可作為ILC譜系發(fā)育的新的分子標(biāo)志。

不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控不同類別的ILCs分化。例如，轉(zhuǎn)錄因子NFIL3/E4bp4調(diào)控NK細(xì)胞分化，RORγt調(diào)控LTi細(xì)胞、ILC22及ILC17的分化。已有報(bào)道轉(zhuǎn)錄因子AHR(Aryl hydrocarbon receptor)參與調(diào)控Treg及Th17的分化，并調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌IL-22［35］。RORγt+ILCs表達(dá) AHR，而 AHR 在 ILCs分化發(fā)育中的作用卻未見報(bào)道。近來，Kiss等［31］和Lee等［38］分別報(bào)道了AHR對腸道 RORγt+ILC及ILC22的分化的關(guān)鍵性調(diào)控作用。Kiss等［36］研究證實(shí)飲食中的配體可誘導(dǎo)RORγt+ILC中AHR表達(dá)，而AHR對腸道RORγt+ILC發(fā)育以及腸道淋巴樣濾泡形成發(fā)揮關(guān)鍵作用。同時(shí)，Lee等［37］報(bào)道，AHR參與調(diào)控ILC22的分化發(fā)育以及后天的淋巴樣組織形成，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體對病原體侵襲的抵抗作用。此外，Li等［38］報(bào)道AHR對維持小腸上皮間淋巴細(xì)胞(Intraepithelial lymphocytes，IELs)發(fā)揮關(guān)鍵作用。IELs存在于機(jī)體皮膚及粘膜表面，形成抵抗外來病原體的第一道屏障。上述研究表明，AHR參與調(diào)控RORγt+ILC分化以及IELs形成，在調(diào)節(jié)腸道環(huán)境以及免疫系統(tǒng)的平衡中發(fā)揮重要作用。

此外，據(jù) Sawa 等［39］報(bào)道，RORγt+ILCs是腸道IL-22的主要來源，而腸道共生菌以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答抑制RORγt+ILCs分泌IL-22，相反上皮損傷能促進(jìn)其分泌IL-22。他們的研究揭示了腸道共生菌、RORγt+ILCs以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的精密的調(diào)控機(jī)制。

2.2 ILC2的功能及調(diào)控 ILC2(Type 2 cytokineproducing innate lymphoid population，分泌2型細(xì)胞因子的ILCs)指一類在IL-25及IL-33作用下產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子IL-13及IL-15的固有淋巴細(xì)胞，包括nuocytes和自然輔助細(xì)胞(Natural helper cells，NH cells)。他們表達(dá)CD127、IL-17RB以及IL-33受體，參與抗胞外寄生蟲感染。

ILC2在呼吸道免疫當(dāng)中的作用尚不明了。最近，Chang等［40］報(bào)道了NH細(xì)胞在呼吸道炎癥中的重要作用，首次證實(shí)了天然免疫應(yīng)答在病毒誘發(fā)的哮喘中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染能導(dǎo)致哮喘的特征性體征氣道高敏性，而氣道高敏性的產(chǎn)生并不依賴于適應(yīng)性免疫應(yīng)答，卻依賴于NH細(xì)胞產(chǎn)生的IL-13［41，42］。他們的研究揭示了病毒誘導(dǎo)的哮喘的新機(jī)制，即固有免疫來源的IL-13的核心作用。

多數(shù)ILC2的研究基于小鼠模型，對人類ILC2的研究并不深入。近來，Monticelli等［43］定義了一群定植于小鼠及人類肺臟的ILCs，其在表型和功能上符合ILC2的特征，對流感病毒感染后呼吸道上皮的維持和修復(fù)發(fā)揮重要作用。這群肺臟ILC2活化后分泌雙向調(diào)節(jié)蛋白(Amphiregulin)，并通過與其受體EGFR 結(jié)合促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖。此外，Mj?sberg等［44］也定義了一群人類CD127+CRTH2+CD161+ILCs，這群細(xì)胞能在IL-25及IL-33刺激后產(chǎn)生大量IL-13。CRTH2+ILCs存在于肺臟及胃部，在慢性鼻竇炎鼻息肉大量富集;通過產(chǎn)生IL-5及IL-13導(dǎo)致過敏性疾病的癥狀，而發(fā)揮致病性作用［45］。

綜上可以看出，ILCs在抵抗病原體侵襲及組織修復(fù)、淋巴形成中的作用正得到不斷深入的研究。對各類ILCs亞群不同的表型及功能特點(diǎn)、分化發(fā)育的調(diào)控機(jī)制，以及ILCs與環(huán)境因素及其他免疫細(xì)胞、分子之間的相互作用的深入研究將有助于闡明其生理、病理學(xué)功能及意義，為尋找維持粘膜穩(wěn)態(tài)，防治疾病發(fā)生提供新的策略。

3 T細(xì)胞分化與功能調(diào)控

T 細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄因子 T-bet、GATA-3、RORγt及Foxp3的調(diào)控及不同細(xì)胞因子環(huán)境的影響下相應(yīng)分化成為Th1、Th2、Th17及Treg細(xì)胞亞群，分泌不同的細(xì)胞因子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。近來，對不同細(xì)胞T細(xì)胞亞群的分化、發(fā)育、遷移及功能活化的調(diào)控機(jī)制有了新的認(rèn)識。

3.1 Th2分化、活化及遷移調(diào)控 Th1與Th2是兩類經(jīng)典的T細(xì)胞亞群，分別通過分泌IFN-γ、IL-2，以及IL-4、IL-5、IL-9、IL-10及IL-13等發(fā)揮抗胞內(nèi)病原體感染及抗胞外寄生蟲感染功能，Th2同時(shí)參與介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。轉(zhuǎn)錄因子GATA3(GATA binding protein 3)通過對Th2型細(xì)胞因子表達(dá)基因的表觀修飾調(diào)控Th2分化［46］。但是，其作用靶點(diǎn)及機(jī)制尚不清楚。Tanaka等［47］近來發(fā)現(xiàn)，Il4基因上的HS2(DNase I-hypersensitive site 2)元件是GATA-3的作用靶點(diǎn)，介導(dǎo)了Il4基因H3K4三甲基化及H3K9、H3K14的乙?；?，并對GATA-3介導(dǎo)的IL-4分泌及過敏反應(yīng)發(fā)揮關(guān)鍵作用［48，49］。

尿酸(Uric acid，UA)晶體被認(rèn)為是痛風(fēng)的致病因素之一，Kool等［50］報(bào)道，在哮喘病小鼠及人呼吸道中釋放大量UA，參與明礬(Alum)及房屋塵螨(House dust mite，HDM)誘導(dǎo)的Th2型細(xì)胞免疫應(yīng)答及過敏反應(yīng)。UA誘導(dǎo)的Th2型免疫應(yīng)答不依賴NLRP3炎性復(fù)合體，而依賴于經(jīng)STK(Spleen tyrosine kinase)及PI3-kinaseδ途徑活化的 DC。另據(jù) Kuroda等［51］報(bào)道，硅結(jié)晶和鋁鹽能以NALP3炎性復(fù)合體非依賴、PGE2(Prostaglandin E2)依賴的途徑誘導(dǎo)2型免疫應(yīng)答。NLRP3炎性復(fù)合體一直被認(rèn)為參與誘導(dǎo)了鋁鹽的佐劑效應(yīng)［52］，Kool等及Kuroda等的研究從全新的角度對這一觀點(diǎn)進(jìn)行了補(bǔ)充，揭示了免疫原性顆粒物質(zhì)參與調(diào)控 Th2 細(xì)胞分化的機(jī)制［53，54］。

上海生命科學(xué)院生化與細(xì)胞研究所孫兵課題組近期報(bào)道ECM1(Extracellular matrix protein-1，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白)在Th2輸出外周淋巴器官過程中發(fā)揮重要作用，發(fā)現(xiàn)ECM1選擇性表達(dá)在Th2細(xì)胞中，參與Th2型免疫應(yīng)答及呼吸道過敏反應(yīng)［55］。深入研究表明，ECM1直接結(jié)合IL-2R抑制IL-2信號而促進(jìn)S1P1(Sphingosine-1 phosphate receptor)活化，進(jìn)而調(diào)控Th2細(xì)胞的遷移［56］。

3.2 Th17分化及功能調(diào)控 Th17及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21及IL-22在炎癥、自身免疫性疾病當(dāng)中發(fā)揮重要作用。IL-6、TGF-β，以及IL-21、IL-23、IL-1等細(xì)胞因子都參與了Th17的分化調(diào)控［57］。

3.2.1 細(xì)胞因子對Th17的調(diào)控作用 IL-17及其受體IL-17R包含了六類配體(IL-17A-IL-17F)及五類受體(IL-17RA-IL-17RE)。IL-17A及其受體的研究較為深入，而其他各類配體、受體的特點(diǎn)、功能及信號途徑尚不明確。最近，中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所錢友存課題組［58］以及 Ramirez-Carrozzi等［59］同時(shí)報(bào)道了腸道上皮細(xì)胞在炎癥條件下分泌IL17C，通過與上皮細(xì)胞IL-17RE-IL-17RA復(fù)合體結(jié)合促進(jìn)促炎細(xì)胞因子及抗菌肽分泌，介導(dǎo)粘膜及皮膚的天然免疫應(yīng)答［60］。此外，美國M.D.安德森癌癥中心的董晨課題組Chang等［61］報(bào)道IL-17C與Th17細(xì)胞上表達(dá)的IL-17RE結(jié)合，通過IL-17RA-IL17RE受體復(fù)合物激活下游Act1及IκBζ促進(jìn)Th17細(xì)胞應(yīng)答及自身免疫性疾病發(fā)生。

IL-23對Th17分化及功能發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)控作用，然而對其作用機(jī)制的研究并不深入。最近，Codarri等［62］及 EI-behi等［63］分別報(bào)道，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF)在 IL-23誘導(dǎo)的 Th17免疫應(yīng)答及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們的研究表明，IL-23能上調(diào)Th17細(xì)胞中GM-CSF表達(dá)，而GM-CSF對Th17細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥發(fā)揮關(guān)鍵作用［64］。

此外，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所臧敬五課題組［65］報(bào)道，神經(jīng)前體細(xì)胞(Neural progenitor cells，NPCs)體內(nèi)注射可通過誘導(dǎo)白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor，LIF)表達(dá)抑制Th17細(xì)胞分化，進(jìn)而抑制EAE的進(jìn)展。深入研究發(fā)現(xiàn)LIF通過上調(diào)ERK及SOCS3表達(dá)，抑制STAT3活性，從而負(fù)向調(diào)控Th17細(xì)胞分化［66］。

3.2.2 Th17轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控 近期，Th17分化與功能的轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控機(jī)制研究也取得了新的進(jìn)展。據(jù)Lazarevic等［67］報(bào)道，Th1細(xì)胞的調(diào)控因子 T-bet能通過與Runx1(Runt-related transcription factor 1)相互作用進(jìn)而抑制Rorc轉(zhuǎn)錄，最終抑制Th17分化。此外，Yang等［68］報(bào)道了 STAT3和 STAT5在調(diào)控Th17分化中的相互拮抗的作用。他們發(fā)現(xiàn)，STAT3和STAT5共同與Il17a-Il17f基因上多個(gè)位點(diǎn)直接結(jié)合，IL-2能促進(jìn)STAT5而限制STAT3的結(jié)合，進(jìn)而抑制Th17分化。另外，Ichiyama等［69］的研究報(bào)道了轉(zhuǎn)錄因子Eomesodermin能抑制Rorc及Il17a表達(dá);而TGF-β通過活化JNK進(jìn)而抑制Eomesodermin活性，介導(dǎo)了Th17的分化。

代謝微環(huán)境對不同T細(xì)胞亞群的分化、功能產(chǎn)生重要影響。Dang等［70］近期報(bào)道缺氧誘導(dǎo)因子1(Hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)對 Th17及 Treg的分化發(fā)育具有重要調(diào)節(jié)作用。他們發(fā)現(xiàn)，HIF-1在Th17極性條件下被誘導(dǎo)，并通過與 RORγt、STAT3及p300相互作用促進(jìn)Th17分化，同時(shí)通過介導(dǎo)Foxp3降解抑制Treg生成［71］。

近年來，對于Th17分化及功能的調(diào)節(jié)機(jī)制得到了廣泛而深入的研究，未來的工作可能揭示更多的調(diào)控Th17分化的轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞因子，Th17分泌的細(xì)胞因子的更多功能，以及Th17與其他各T細(xì)胞亞群直接更為廣泛而精細(xì)的相互作用，為Th17相關(guān)疾病的干預(yù)與治療帶來新的思路與視角。

3.3 Treg分化與功能調(diào)控 Treg對維持免疫系統(tǒng)的自身耐受及免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。最近，關(guān)于Treg分化發(fā)育及功能特點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制取得了新的進(jìn)展。

Foxp3(forkhead family transcription factor)表達(dá)于Tregs中，對Treg的分化及功能產(chǎn)生關(guān)鍵性調(diào)控作用。而Treg是否及如何受其他轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控一直是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。近期，Cretney等［72］報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1(B lymphocyte-induced maturation protein 1)和IRF4(Interferon regulatory factor 4)能夠促進(jìn)Treg獲得免疫抑制效應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)Blimp-1的Treg細(xì)胞具有免疫抑制效應(yīng)并分泌IL-10，而IRF-4對于Blimp-1表達(dá)及其Treg活性發(fā)揮關(guān)鍵作用［73］。此外，Maruyama 等［74］報(bào)道，Id3(Inhibitor of DNA binding 3)對于控制Treg分化發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們發(fā)現(xiàn)，Id3可解除GATA-3對Foxp3的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)Treg分化;同時(shí)，Id3還能抑制Th17的分化［75］。有意思的是，Wang 等［76］的研究則提示 GATA-3對Treg功能的正向調(diào)節(jié)作用。他們發(fā)現(xiàn)，GATA-3促進(jìn)Foxp3活性，并對Foxp3表達(dá)及Treg的外周耐受及免疫抑制功能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

以往的研究表明，各T細(xì)胞亞群的分化過程存在靈活性和可塑性［77］。近期，Beyer 等［78］報(bào)道SATB1(Special AT-rich sequence-binding protein-1)能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞重新分化為效應(yīng)T細(xì)胞(Effector T cells，Teff)。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3通過表觀修飾及miRNA的調(diào)控作用抑制 SATB1活性［79］。解除 Foxp3對SATB1的抑制作用可誘導(dǎo)Treg失去免疫抑制功能，活化效應(yīng)T細(xì)胞分化途徑及功能?？梢钥闯?，Treg的分化及功能的調(diào)節(jié)機(jī)制仍然是免疫學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)，未來也值得進(jìn)一步的深入探索。

3.4 mTOR參與調(diào)控T細(xì)胞分化及記憶形成

mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素在哺乳動(dòng)物體內(nèi)作用的蛋白激酶，在調(diào)節(jié)氨基酸代謝、能量代謝及細(xì)胞生存中發(fā)揮重要作用。近年來，關(guān)于mTOR在T細(xì)胞分化及活化中的重要角色被逐步揭示［80］。已有報(bào)道，mTOR能促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化，而抑制Treg分化。mTOR存在于兩種多蛋白復(fù)合體(mTORC1以及mTORC2)中，然而這兩種蛋白復(fù)合物對T細(xì)胞功能的各自作用未見報(bào)道。Delgoffe等［81］近期報(bào)道，mTORC1信號能調(diào)節(jié) Th1及Th17分化而mTORC2信號則能調(diào)節(jié)Th2分化。

已有報(bào)道m(xù)TOR在CD8+記憶T細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮調(diào)控作用。最近，Li等［82］深入揭示了mTOR參與調(diào)節(jié)CD8+記憶T細(xì)胞形成及腫瘤免疫的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，IL-7誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖(Homeostatic proliferation，HP)依賴于mTOR活性。HP誘導(dǎo)的mTOR促進(jìn)T-bet及CD122表達(dá)，在IL-15作用下活化Eomesodermin以拮抗T-bet，進(jìn)而促進(jìn)CD8+記憶T細(xì)胞形成，并介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。

3.5 miRNA參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能及疾病發(fā)生MicroRNAs(miRNAs)在T細(xì)胞免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。已有報(bào)道，miR-181a、miR-182、miR-146a、miR-155及miR-326等廣泛參與 T細(xì)胞亞群的分化及功能調(diào)控。最近，筆者實(shí)驗(yàn)室和Steiner等人分別報(bào)道了miRNA-29參與負(fù)向調(diào)節(jié)IFN-γ分泌，然而其內(nèi)在的分子機(jī)制不同［83］。我們發(fā)現(xiàn)，miR-29通過直接靶向Ifng mRNA的3'UTR區(qū)抑制IFN-γ表達(dá)。通過建立表達(dá)miR-29 sponge的轉(zhuǎn)基因小鼠(GS29小鼠)，證實(shí)該小鼠比對照小鼠產(chǎn)生更高水平的IFN-γ且更有效清除單核增生性李斯特菌感染，并能產(chǎn)生更強(qiáng)的Th1型免疫應(yīng)答及更有效抵抗結(jié)核卡介苗或分枝桿菌感染，提示miR-29通過直接靶向IFN-γ抑制抗胞內(nèi)菌免疫應(yīng)答［84］。有趣的是 Steiner等［85］報(bào)道，miR-29對 IFN-γ 的抑制作用依賴于靶向Tbx21及Eomes mRNA的3'UTRs區(qū)，而非直接靶向Ifng。轉(zhuǎn)錄因子Tbx21和Eomes分別編碼T-bet和eomesodermin，參與IFN-γ生成?？梢钥闯?，miR-29在調(diào)控IFN-γ產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用，而其分子機(jī)制有待進(jìn)一步證實(shí)。

此外，來自Rossi等［86］的研究報(bào)道m(xù)iR-125b特征性表達(dá)于初始CD4+T細(xì)胞中，調(diào)節(jié)多個(gè)T細(xì)胞分化相關(guān)分子的表達(dá)，如 IFNG、IL2RB、IL10RA及PRDM1。另據(jù) Oertli等［87］報(bào)道，miR-155通過調(diào)節(jié)Th17/Th1分化參與機(jī)體抗幽門螺桿菌感染免疫。Blüml等［88］報(bào)道 miR-155 參與調(diào)控 Th17 極化，以及廣泛參與天然及適應(yīng)性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

4 新型T細(xì)胞亞群:濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

濾泡輔助性 T細(xì)胞(T follicular helper cells，TFH)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型T細(xì)胞亞群。TFH高表達(dá)CXCR6，定位于淋巴濾泡并促進(jìn)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。TFH的分化受IL-21調(diào)控，并依賴于轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6［89］。TFH的功能紊亂參與了自身免疫性疾病的發(fā)生。

最近，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了定位于淋巴濾泡的另一群具有調(diào)節(jié)性作用的T細(xì)胞——濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Follicular regulatory T cells，TFR)。Treg 細(xì)胞可通過調(diào)控T-bet、IRF-4及RORγt信號負(fù)向調(diào)節(jié)Th1、Th2及Th17型免疫應(yīng)答，而最近的研究表明TFR具有調(diào)節(jié)TFH介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的效應(yīng)［90-92］。Chung等［93］、Linterman 等［94］及 Wollenberg 等［95］分別報(bào)道，一群表達(dá) CXCR5及Bcl-6的Treg能有效抑制TFH細(xì)胞增殖和生發(fā)中心反應(yīng)，并將之命名為TFR。TFR來源于Foxp3+前體細(xì)胞，并依賴Bcl-6分化成為TFR。TFH的發(fā)現(xiàn)深入闡明了T細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用的機(jī)制，并為B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的治療及免疫耐受的維持提供了可能的靶點(diǎn)［96，97］。

5 B細(xì)胞分化發(fā)育調(diào)控機(jī)制

B細(xì)胞是機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)細(xì)胞，通過產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答;B細(xì)胞缺陷導(dǎo)致一系列原發(fā)性免疫缺陷病。CLPs經(jīng)歷pre-pro-B細(xì)胞、pro-B細(xì)胞、pre-B細(xì)胞等階段分化成為B細(xì)胞，這個(gè)過程受E2A、EbF1及Pax5等轉(zhuǎn)錄因子及IL-7及 Flt3配體(Flt3L)等細(xì)胞因子的共同調(diào)控［98］。近期，Yabas 等［99］和 Siggs 等［100］同期報(bào)道了翻轉(zhuǎn)酶ATP11C在早期B細(xì)胞發(fā)育中的關(guān)鍵作用。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠X染色體連鎖的ATP11C突變導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育障礙。深入研究發(fā)現(xiàn)，Atp11c突變小鼠pre-pro-B細(xì)胞數(shù)目正常，而pro-B細(xì)胞及pre-B細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行性減少。磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine，PS)正常情況下定位于細(xì)胞膜內(nèi)葉以提供信號蛋白的錨定位點(diǎn)，而PS外翻常見于細(xì)胞凋亡情況下。翻轉(zhuǎn)酶ATP11C參與控制PS定位于細(xì)胞內(nèi)葉［101］。他們的研究首次揭示了磷脂活動(dòng)與B細(xì)胞發(fā)育的內(nèi)在聯(lián)系，可能為人類原發(fā)性免疫缺陷病治療帶來新的研究方向［102，103］。

6 炎癥、感染及自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制研究

免疫學(xué)基礎(chǔ)理論研究的根本目的是能夠揭示免疫相關(guān)疾病，如炎癥、感染及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，進(jìn)而為疾病的預(yù)防、干預(yù)提供作用靶點(diǎn)，促進(jìn)人類健康。

骨性關(guān)節(jié)炎是一種以滑膜破裂為特征的進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)疾病，嚴(yán)重危害人類健康。已有報(bào)道顯示骨性關(guān)節(jié)炎病變局部存在輕度炎癥反應(yīng)，然而其發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制尚不明了。Wang等［104］近日報(bào)道了補(bǔ)體在骨性關(guān)節(jié)炎疾病病理中的核心作用。他們通過蛋白質(zhì)組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體在人類骨性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中高度表達(dá)并且活化，并通過C5、C6及CD59a基因敲除小鼠證實(shí)補(bǔ)體在關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院皮膚科鄭捷課題組報(bào)道，皮膚γδT細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17在皮膚炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵效應(yīng)。他們的研究表明，在人類銀屑病患者受損皮膚局部γδT富集并分泌大量IL-17;γδT細(xì)胞為IL-23刺激下皮膚IL-17的主要來源，在皮膚炎癥和增生中發(fā)揮重要作用［105］，該研究可能為銀屑病治療提供可能的作用靶點(diǎn)。

慢性乙型肝炎及肝細(xì)胞癌是危害人類健康的重大疾病。筆者實(shí)驗(yàn)室通過對人類健康肝臟、肝炎及肝癌患者的肝臟進(jìn)行microRNA組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在人類肝臟中高度表達(dá)的9個(gè)miRNA。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)miR-199a/b-3p在肝細(xì)胞癌患者肝臟中表達(dá)明顯降低，其表達(dá)降低程度與肝癌病人的不良預(yù)后密切相關(guān);功能實(shí)驗(yàn)表明miR-199a/b-3p通過靶向促肝癌激酶分子PAK4(p21-activated Protein Kinase 4)進(jìn)而抑制PAK4/Raf/MEK/ERK信號通路，最終抑制肝細(xì)胞癌的生長。此項(xiàng)研究揭示了miRNA及肝臟疾病中的重要作用，為肝癌治療找到了新的靶點(diǎn)［106］。中國科技大學(xué)田志剛課題組近期報(bào)道，肝臟NK細(xì)胞活性與慢性乙型肝炎患者肝損傷密切相關(guān)［107］，該研究針對51例免疫活化慢性乙肝患者(Immune-activated patients，IA patients)、27 例免疫耐受乙肝病毒攜帶者(Immune-tolerant carriers，IT carriers)及26例健康志愿者的肝內(nèi)及外周NK細(xì)胞的表型及殺傷活性及肝臟病理進(jìn)行了隊(duì)列研究。結(jié)果表明，在IA患者體內(nèi)，肝臟NK細(xì)胞受局部細(xì)胞因子環(huán)境影響表達(dá)活化性受體增多、殺傷活性增強(qiáng)，且NK細(xì)胞殺傷活性與慢性乙肝感染過程中肝臟損傷程度具有相關(guān)性。

對Th17分化的調(diào)控機(jī)制的研究能為自身免疫性疾病的治療帶來可能的靶點(diǎn)。而Solt等人［108］則進(jìn)一步證實(shí)了這種可行性。他們發(fā)現(xiàn)合成并鑒定了一個(gè)RORα和 RORγt的高親和力配體——SR1001，并證實(shí)SR1001能有效抑制Th17的分化和功能，以及自身免疫性疾病的進(jìn)展，在臨床治療中具有潛在價(jià)值［109］。

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