阮家蘭

重慶市豐都縣中醫(yī)院內(nèi)科，重慶 408200

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為現(xiàn)代醫(yī)學治療的主要手段，術后支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率雖低，但一旦發(fā)生會給患者帶來致命的打擊[1]。血小板活化與聚集是動脈粥樣硬化、血栓形成以及PCI術后血栓形成的病理生理基礎，因此抗血小板治療作為抗栓治療兩個環(huán)節(jié)之一，在冠心病治療尤其是PCI治療中的地位舉足輕重[2]。在此通過對我院冠心病行PCI手術患者接受不同抗血小板治療療效對比，探索更安全有效的抗血小板治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年2月入住本院行PCI治療置入藥物洗脫支架的冠心病患者132例作為研究對象，其中，男 89 例（67.4%），女 43例（32.6%）；平均年齡（55.7±13.2）歲；合并患有糖尿病59例（44.7%），高血壓71例（53.8%），高脂血癥47例（35.6%），抽煙者78例（59.1%）。共置入支架167枚。排除標準：阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑禁忌證患者，合并有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能不全、嚴重消化道病史患者。

1.2 方法

1.2.1 分組與治療 所有患者簽署知情同意書后采用標準支架植入法行PCI手術，術前頓服阿司匹林100 mg、氯吡格雷300 mg。支架成功植入的標準為：殘余狹窄<20%，血流達心肌梗死溶栓試驗血流分級（TIMI）Ⅲ級標準，無嚴重并發(fā)癥。術后采用密封信封法將患者隨機分入阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)組、阿司匹林氯吡格雷與西洛他唑三聯(lián)組，每組各66例。雙聯(lián)組患者長期服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d（12個月），三聯(lián)組患者在雙聯(lián)用藥基礎上再加用西洛他唑100 mg/d（6個月），其他藥物應用不做特殊限制。

1.2.2 臨床事件隨訪 術后1年內(nèi)采用雙盲法由不知悉患者術后抗血小板治療方案的醫(yī)師對患者進行臨床隨訪，隨訪內(nèi)容為：主要心腦血管事件（MACCE）發(fā)生情況（包括死亡、非致死性心梗、支架內(nèi)血栓形成、靶病變重建率與卒中），藥物過敏或不良反應、出血事件。

表1 兩組患者主要心腦血管事件發(fā)生情況對比[n（%）]

1.2.3 實驗室指標隨訪 所有患者于術前、術后7 d、1、3、6個月后行血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率檢查。

1.2.4 造影隨訪 所有患者于術前、術后即刻、術后6個月行冠狀動脈造影檢查。檢查由盲態(tài)下的醫(yī)師做定量冠脈造影，測量支架病變處最小腔內(nèi)徑（MLD），計算再狹窄率（支架段MLD減少一半及以上發(fā)生比例），晚期管腔丟失 （隨訪時MLD與術后即刻MLD的差值）。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SAS 9.2統(tǒng)計軟件，服從正態(tài)分布的指標結(jié)果以均數(shù)±標準差（）表示；兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗；重復測量的計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。分類變量描述為構成比，率的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況與基線資料

兩組患者人數(shù)均為66例，各組患者年齡、性別構成，高血壓、糖尿病等疾病患病情況，吸煙者比例、入院診斷差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術前冠脈造影所示病變類型、平均參考血管直徑、病變血管平均長度差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

2.2 臨床事件隨訪結(jié)果

與雙聯(lián)組對比，三聯(lián)組主要心腦血管事件（MACCE）發(fā)生明顯降低（P<0.01），見表1。兩組藥物過敏與不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 實驗室指標隨訪結(jié)果

兩組患者行PCI治療前后部分凝血酶原時間變化不顯著，不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。兩組內(nèi)術前與術后兩次隨訪活化部分凝血酶原時間不全相同：術后3個月與術后6個月時APTT明顯延長但兩者間無差異（P>0.05），但均較本組術前有差異（P<0.05）（表3）。兩治療組術前術后血小板計數(shù)均不全相同：術后3個月與6個月血小板計數(shù)明顯增加，且術后6個月低于術后3個月，但均高于本組術前水平；術后6個月三聯(lián)組血小板計數(shù)高于雙聯(lián)組（P<0.05）（表4）。兩組ADP誘導的血小板聚集率不全相同：術后3個月與6個月均低于術前，但是術后兩次隨訪無差異。三聯(lián)組術后3個月與6個月血小板聚集率均低于雙聯(lián)組（P<0.05）（表 5）。

表2 兩組患者部分凝血時間PT對比（，s）

表2 兩組患者部分凝血時間PT對比（，s）

組別F值 P值術前 術后3個月 術后6個月雙聯(lián)治療組三聯(lián)治療組2.331.58>0.05>0.05 t值 P值12.6±0.713.2±0.91.98>0.0513.5±1.112.9±1.01.50>0.0512.8±0.913.1±0.81.77>0.05

表3 兩組患者活化部分凝血酶原時間APTT對比（，s）

表3 兩組患者活化部分凝血酶原時間APTT對比（，s）

注：與本組術前比較，#P<0.05

表4 兩組患者血小板計數(shù)對比 （，×109/L）

表4 兩組患者血小板計數(shù)對比 （，×109/L）

注：與本組術前比較，#P<0.05

表5 兩組患者血小板聚集率對比（，%）

表5 兩組患者血小板聚集率對比（，%）

注：與本組術前比較，#P<0.05

2.4 造影隨訪結(jié)果

兩組患者術后6個月造影隨訪各有1例患者失訪。兩組患者術前與術后即刻最小腔內(nèi)徑MLD組內(nèi)有差異、組間無差異，術后6個月三聯(lián)治療組MLD和晚期官腔丟失與雙聯(lián)組有差異（ t=2.61、3.51，P<0.05、0.01）；再狹窄率差異顯著（χ2=6.92，P<0.01）。 見表 6。

表6 兩組患者冠脈血管造影結(jié)果對比（，n=65）

表6 兩組患者冠脈血管造影結(jié)果對比（，n=65）

注：與本組術前比較，#P<0.05；與雙聯(lián)治療組比較，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后抗血小板治療的重要性是確定無疑的，不少臨床研究表明PCI術后不進行抗血小板治療會增加非致死性心肌梗死與主要心腦血管事件發(fā)生的風險，亦有研究顯示PCI支架植入后早期停用抗血小板治療可使支架內(nèi)血栓的發(fā)生率增加十幾倍。

阿司匹林是一種血小板拮抗劑，通過使環(huán)氧化酶失活而抑制血小板激活劑的合成從而起到拮抗血小板的作用，其在心血管疾病治療中的作用毋庸置疑，20世紀70～80年代已有多中心臨床實驗證實其在冠心病治療中的顯著療效。氯吡格雷是一種ADP受體拮抗劑，可與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體選擇性結(jié)合，不可逆地抑制血小板聚集，并對由花生四烯酸、凝血酶和血小板活化因子等多種途徑引起的血小板聚集產(chǎn)生干預作用，抗血小板作用強而持久[3]。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，兩者從不同途徑發(fā)揮抗血小板的作用，國內(nèi)外不少專家以及用藥指南推薦PCI術后至少連續(xù)接受阿司匹林氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療一年以上[4]，介入治療后不同劑量阿司匹林的安全性和有效性分析—PCI-CURE研究結(jié)果表明PCI術前短期、術后長期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療有效降低血小板聚集率、減少主要心腦血管事件發(fā)生，減少缺血事件發(fā)生效果優(yōu)于單用阿司匹林治療，也并未增加出血事件的發(fā)生率[5]。

隨著冠心病發(fā)病率的不斷攀升與PCI治療的大范圍開展，抗血小板治療藥物抵抗與血小板高反應性越來越受到重視。目前已有不少文獻報道阿司匹林與氯吡格雷抵抗現(xiàn)象：少數(shù)冠心病患者在小劑量服用抗血小板治療藥物后血小板聚集率、凝血功能等指標糾正不理想，或有急性冠脈綜合征發(fā)生，而加大劑量仍不能達到治療及預防血栓形成的目的，反而出現(xiàn)各種不良反應如消化道出血等[1]。因此在雙聯(lián)治療的基礎上，需探索更有效的抗血小板治療方案，以控制血小板高反應性患者病情進展，預防術后血栓形成。因而西洛他唑在心血管疾病治療中的應用近年來逐漸得到關注。西洛他唑可逆性抑制磷酸二醇酶Ⅲ活性，提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制多種途徑介導的血小板活化與聚集[6]；同時作用于血小板衍生生長因子，從而抑制血管平滑肌細胞增生，起到降低支架植入術后再狹窄率的作用。

本研究結(jié)果顯示，抗血小板治療聯(lián)合用藥的兩種方案都有效的抑制血小板活性，延長凝血時間、降低血小板聚集率，減少晚期管腔丟失，降低了PCI術后血栓再次形成的發(fā)生率，這與其他類似研究得出結(jié)論是一致的。而本次研究的重點——抗血小板治療三聯(lián)用藥，較雙聯(lián)用藥表現(xiàn)出一定的優(yōu)越性：主要心腦血管事件發(fā)生明顯低于雙聯(lián)組，血小板聚集率低，晚期管腔丟失少，再狹窄率顯著降低。提示對在抗血小板治療初期效果不佳、出現(xiàn)阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，可采取三聯(lián)治療的方式，更有效預防PCI術后血栓形成。

[1]劉迎午，彭文近，劉博江.支架斷裂并發(fā)急性血栓形成2例救治體會[J].中國醫(yī)藥導報，2011，08（21）：117-119

[2]傅向華，孫家安.阿司匹林與氯吡格雷在冠心病抗血小板治療中的應用[J].臨床薈萃，2004，19（3）：162-163.

[3]王靜，郝東升，李樹仙.氯吡格雷強化血小板治療不穩(wěn)定型心絞痛療效分析[J].中國醫(yī)藥導報，2008，5（33）：45-46.

[4]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2009）[J].中華心血管病雜志，2009，1（37）：4-25.

[5]王東明，岳傳哲，陳宋明，等.冠脈支架術后長期聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷的療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)師雜志，2005，2l（8）：1758-1759.

[6]劉昱圻，王紹軍，田萌男.阿司匹林和西洛他唑?qū)谛牟『喜⑻悄虿』颊哐“寰奂钚缘挠绊慬J].心血管康復醫(yī)學雜志，2007，16（5）：492-496.