蔡旭萍，林 茜，朱惠卿，葛孝忠，吳彩萍

(1.浙江普洛康裕制藥有限公司，浙江 金華 322118; 2.浙江北生藥業(yè)漢生制藥有限公司，浙江 金華 322100)

頭孢丙烯(cefprozil)為第2代頭孢菌素類藥物，具有廣譜抗菌作用，臨床上主要用于敏感菌所致的感染。不同的制劑類型及生產(chǎn)工藝可影響頭孢丙烯的溶出和體內(nèi)吸收，現(xiàn)行的2010年版《中國(guó)藥典(二部)》只對(duì)頭孢丙烯片規(guī)定了溶出度檢查，對(duì)頭孢丙烯干混懸劑未規(guī)定溶出度檢查。筆者通過(guò)對(duì)頭孢丙烯干混懸劑溶出行為的考察，建立了溶出度測(cè)定方法，為制訂其溶出度檢查提供參考。

1 儀器與試藥

Agilent 1200型高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司);D－800C型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)。頭孢丙烯對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)為130567－200902);頭孢丙烯干混懸劑(浙江普洛康裕制藥有限公司，批號(hào)分別為20110201，20110202，20110203);磷酸二氫銨為分析純，乙腈為色譜級(jí)。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱:Symmetry C18柱(150 mm ×4.6 mm，5 μm);柱溫:25 ℃;流動(dòng)相:磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨20.7g，加水1800 mL使溶解，用磷酸調(diào) pH 至 4.4)－乙腈(90∶10);流速:1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):280 nm;進(jìn)樣量:10 μL;柱溫:室溫。頭孢丙烯(Z)異構(gòu)體峰與(E)異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)大于2.5。

2.2 溶液制備

稱取頭孢丙烯對(duì)照品約30 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加水適量，充分振搖使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 mL，置20 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2.3 方法學(xué)考察

專屬性試驗(yàn):按處方稱取輔料，加溶出介質(zhì)900 mL振搖溶解，用0.45 μm濾膜濾過(guò)，制成空白輔料溶液進(jìn)樣。結(jié)果表明，輔料對(duì)頭孢丙烯測(cè)定無(wú)干擾。

精密度試驗(yàn):取頭孢丙烯對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖。結(jié)果峰面積的 RSD為0.06%，表明方法精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn):取質(zhì)量濃度為15 g/mL的對(duì)照品溶液，在室溫下放置 0，2，6，10，16，24，36，48 h 后分別進(jìn)樣，記錄色譜圖，按峰面積質(zhì)量計(jì)算質(zhì)量濃度。結(jié)果頭孢丙烯的 RSD為0.62%(n=8)，表明溶液在48 h內(nèi)穩(wěn)定。

線性關(guān)系考察:取頭孢丙烯對(duì)照品適量，分別制成質(zhì)量濃度為 70，140，280，350，420μg/mL 的溶液，以頭孢丙烯峰面積(A)為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程 A=16.047 C+15.5，r=1.000(n=5)。結(jié)果表明，頭孢丙烯質(zhì)量濃度在70～420μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

回收率試驗(yàn):精密稱取處方量的輔料9份，分別加入頭孢丙烯對(duì)照品適量，按處方比例制備相當(dāng)于頭孢丙烯標(biāo)示量50%，80%，100%的3種濃度的樣品，按上述條件測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2.4 溶出度測(cè)定

2.4.1 溶出條件選擇[1]

溶出條件選擇:由于本品為干混懸劑，每包含頭孢丙烯0.125 g，采用2010年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅩG第二法槳法進(jìn)行測(cè)定。參考頭孢丙烯片選擇水為溶劑，溶出介質(zhì)為900 mL，測(cè)定方法采用高效液相色譜法，轉(zhuǎn)速50 r/min，水浴溫度(37±0.5)℃。

轉(zhuǎn)速選擇:取樣品(批號(hào)為20110201)1包，轉(zhuǎn)速分別為50，75 r/min，經(jīng) 5，10，15，20，30，45 min 時(shí)各取溶液 10 mL，以 0.45 μm濾膜濾過(guò)，同時(shí)分別補(bǔ)充37℃溶出介質(zhì)10 mL。溶出曲線見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，轉(zhuǎn)速對(duì)頭孢丙烯干混懸劑溶出行為影響不大，可選擇50 r/min。

表2 頭孢丙烯干混懸劑不同轉(zhuǎn)速時(shí)的溶出度

溶出時(shí)間選擇:取樣品(批號(hào)為20110201)6袋，轉(zhuǎn)速為50 r/min，經(jīng) 5，10，15，20，30，45 min 時(shí)各取溶液 10 mL，以 0.45 μm 濾膜濾過(guò)，同時(shí)分別補(bǔ)充37℃溶出介質(zhì)10 mL，取濾液測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表3，表明頭孢丙烯干混懸劑在水中溶出性能良好，主要成分在15 min溶出達(dá)85%以上，且6袋樣品具有良好的溶出均一性(RSD＜5.0%)。

表3 頭孢丙烯干混懸劑不同時(shí)間的溶出度

2.4.2 溶出方法確定

經(jīng)綜合考察，選擇槳法，轉(zhuǎn)速50 r/min，以水為溶出介質(zhì)，30 min取樣測(cè)定。

2.4.3 樣品溶出度測(cè)定

取3批樣品，每批各6袋，照2010年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅩC溶出度測(cè)定法，以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min依法操作，于30 min時(shí)取溶出液適量，以0.45 μm濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;另稱取頭孢丙烯對(duì)照品約30 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加水適量，充分振搖使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10 mL，置20 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液，在擬訂的色譜條件下依法測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 樣品溶出度檢測(cè)結(jié)果

3 討論

頭孢丙烯微溶，在人體內(nèi)都存在一個(gè)溶解、吸收、分布的過(guò)程，應(yīng)控制溶出度。2010年版《中國(guó)藥典 (二部)》已收載了一些品種的干混懸劑溶出度檢查，但對(duì)頭孢丙烯干混懸劑溶出度檢查仍未進(jìn)行規(guī)定。由于本品為干混懸劑，參考頭孢丙烯片的溶出度測(cè)定法，故本試驗(yàn)采用槳法試驗(yàn)，以水為溶出介質(zhì);轉(zhuǎn)速對(duì)本品的影響不大;頭孢丙烯干混懸劑在15 min溶出即達(dá)85%以上，考慮到工藝不同可能造成的差異，建議溶出時(shí)間為30 min;采用高效液相色譜法測(cè)定含量，用對(duì)照品對(duì)照法計(jì)算溶出量。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:170－172，附錄85－附錄87.