楊 釗，郝建原

(電子科技大學(xué)微電子與固體電子學(xué)院，四川 成都 610054)

聚乙二醇(PEG) 是在生化和醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛用途的聚醚高分子[1～3]。聚乙二醇具有兩親性，能夠溶于水和多種溶劑中，且具有優(yōu)異的生物相容性和免疫原性[4]，能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用，已得到美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)的認(rèn)可。聚乙二醇的分子量范圍很寬(從幾百到數(shù)十萬)，并且可以將它的許多優(yōu)良性質(zhì)賦予修飾后的分子，因此被廣泛用于修飾蛋白質(zhì)、多肽及酶甚至一些小分子藥物[5～7]。不同的端基可以賦予聚乙二醇不同的用途，所以可以將一些反應(yīng)活性更強(qiáng)的功能基團(tuán)引入聚乙二醇的兩端，制備異端基遙爪聚乙二醇以擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。

異端基遙爪聚乙二醇的傳統(tǒng)合成方法是端基改性法[8]，即以同端基遙爪聚乙二醇為原料對(duì)其端基進(jìn)行改性，由于末端兩個(gè)功能基化學(xué)活性相同,產(chǎn)物分離純化困難，難以獲得高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。直接合成法[9]雖然可以克服上述方法的缺點(diǎn)，但所用環(huán)氧乙烷單體具有較大毒性[10]。

作者在此就直接合成法、端基改性法及通用性合成方法合成異端基遙爪聚乙二醇的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 X-PEG-NH2的合成

1.1 直接合成法

Cammas等[11]用丙烯醇作引發(fā)劑，與萘鉀反應(yīng)離子化后，引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，得到端羥基端雙鍵聚乙二醇(Ⅱ)；用半胱胺鹽酸鹽改性其雙鍵端，利用雙鍵與巰基的“click”反應(yīng)，引入氨基，得到端羥基端氨基聚乙二醇(Ⅲ);用碘甲烷改性化合物Ⅱ的羥基端，引入甲氧基，得到端甲氧基端氨基聚乙二醇(Ⅳ)。該法分子量可控，最終產(chǎn)物產(chǎn)率高(≥80%)，由于是均聚物，分子量分布≤1.07。合成路線如圖1所示。

圖1 端羥基端氨基聚乙二醇(Ⅲ)和端甲氧基端氨基聚乙二醇(Ⅳ)的合成路線

Nagasaki等[12]用乙腈作為引發(fā)劑,離子化后引發(fā)環(huán)氧乙烷的陰離子聚合，氰基被氫化鋁鋰還原成氨基，合成了端氨基端羥基聚乙二醇，數(shù)均分子量5200，分子量分布1.17。合成路線如圖2所示。

圖2 端氨基端羥基聚乙二醇的合成路線

Yokoyama等[9]由雙三甲基硅烷化鉀引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合制備端氨基端羥基聚乙二醇，分子量分布1.1。合成路線如圖3所示。

圖3 端氨基端羥基聚乙二醇的合成路線

1.2 端基改性法

王孝杰等[13]首先合成了單甲氧基聚乙二醇對(duì)甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)，然后根據(jù)經(jīng)典的蓋布瑞爾合成法原理，以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(PPI) 為親核試劑與mPEG-OTs 反應(yīng)，生成單甲氧基聚乙二醇的鄰苯二甲酰亞胺衍生物(mPEG-PI),mPEG-PI 與水合肼反應(yīng)肼解生成伯胺，合成了端甲氧基端氨基聚乙二醇(mPEG-NH2)。

Zalipsky等[14]合成了端氨基端羧基聚乙二醇，首先，兩邊帶羥基的聚乙二醇被亞硫酰氯氯化，得到兩端被氯取代、一端被氯取代、未被氯取代的3種物質(zhì)組成的混合物；然后與過量的乙烷基正丁基異氰酸乙酸酯反應(yīng)，未被氯取代的羥基被酯保護(hù)的羧基取代，生成端羧基保護(hù)基端氯原子的聚乙二醇；再向體系中加入過量的疊氮化鈉，氯原子被疊氮基取代；最后用氫氧化鈉水溶液使酯結(jié)構(gòu)水解去保護(hù)得到羧基，將端疊氮基端羧基聚乙二醇(N3-PEG-COOH)分離，疊氮基加氫還原得到氨基。

2 X-PEG-COOH的合成

2.1 直接合成法

Vadala[15]采用直接合成法制備一端有多個(gè)羧基、一端為羥基的聚乙二醇，分子量可控，分子量分布1.13。合成路線如圖4所示。

圖4 端羧基端羥基聚乙二醇的合成路線

Zeng等[16]將一端為羧基、一端為巰基的引發(fā)劑離子化后，利用巰基端引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，在聚乙二醇一端引入羧基，合成了端羧基端羥基聚乙二醇，分子量可控，分子量范圍900～5100，分子量分布1.18～1.25，單體轉(zhuǎn)化率≥92%。合成路線如圖5所示。

圖5 端羧基端羥基聚乙二醇的合成路線

2.2 端基改性法

V?lcker等[17]用聚乙二醇作原料，與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，引入離去基對(duì)甲苯磺?；?，體系中加入丙烯醇，對(duì)甲苯磺酰基被部分離去，得到了3種物質(zhì)組成的混合物。再向體系中加入巰基乙酸乙酯，剩下的離去基全部離去，酯結(jié)構(gòu)取而代之，在氫氧化鈉水溶液作用下，酯發(fā)生水解，轉(zhuǎn)變?yōu)轸然玫桨ㄗ罱K目標(biāo)產(chǎn)物端丙烯基端羧基聚乙二醇在內(nèi)的3種物質(zhì)組成的混合物，通過離子交換色譜DEAE Sephadex A-25將最終目標(biāo)產(chǎn)物分離出來，產(chǎn)率僅35%。合成路線如圖6所示。

圖6 端丙烯基端羧基聚乙二醇的合成路線

3 X-PEG-SH的合成

3.1 直接合成法

Fumiyo等[18]用具有縮醛部分的醇作引發(fā)劑，與萘鉀反應(yīng)離子化后得到3，3-二乙氧基丙醇鉀(PDA)來引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，得到了一端為二乙氧基(即縮醛結(jié)構(gòu))、一端為羥基的聚乙二醇，羥基可與巰基乙酸發(fā)生酯化反應(yīng)引入巰基，得到端縮醛端巰基聚乙二醇(Ⅴ);也可以引入二硫代吡啶基，得到端縮醛端二硫代吡啶基聚乙二醇(Ⅵ)，二硫代吡啶基是巰基的保護(hù)基，經(jīng)過處理可以轉(zhuǎn)變?yōu)閹€基，而縮醛結(jié)構(gòu)經(jīng)弱酸處理，很容易轉(zhuǎn)化為醛基。合成路線如圖7所示。

圖7 端縮醛端巰基聚乙二醇(Ⅴ)和端縮醛端二硫代吡啶基聚乙二醇(Ⅵ)的合成路線

3.2 端基改性法

Stefanko等[19]用聚乙二醇(PEG400)為原料，經(jīng)一系列端基改性過程，合成了端巰基端氨基聚乙二醇，利用快速柱色譜分離產(chǎn)物，最終產(chǎn)率56.4%。合成路線如圖8所示。

n=4～12 i:(a)TsCl,Et3N,CH2Cl2,rt,99%;(b)KSAc,DMF,rt,81% ii:(a)TsCl,Et3N,CH2Cl2,rt,88%;(b)NaN3,DMF,rt,72% iii:LiAlH4,THF,-10 ℃ to rt,97%

4 幾種通用性的合成方法

Davis[20]采用逐步方法合成了異端基遙爪聚乙二醇，方程式如下：

R1-dPEGx-O-M++R3-dPEGy-OR2

其中：R1、R3是羥基保護(hù)基團(tuán)或功能性基團(tuán)；R2是離去基團(tuán)。如果R1、R3都是功能性基團(tuán)，那所得產(chǎn)物即為異端基遙爪聚乙二醇；如果R1、R3中有一個(gè)是羥基保護(hù)基團(tuán)，脫去之后得到HO-dPEGx+y-R3或R1-dPEGx+y-OH，羥基還可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?、羧基、巰基，從而衍生出更多種類的異端基遙爪聚乙二醇。

5 結(jié)語

異端基遙爪聚乙二醇的合成近年來已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，新的聚合物種類及新的合成方法不斷被報(bào)道出來?；旌袭a(chǎn)物的有效分離手段、具備可用官能團(tuán)且活性適合的引發(fā)劑的創(chuàng)新仍是需要研究和解決的問題。相信異端基遙爪聚乙二醇會(huì)在多肽合成、有機(jī)合成、靶向施藥、藥物緩釋控釋方面發(fā)揮越來越重要的作用。

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