楊生岳 馮恩志 閆自強(qiáng) 張 瑛 賀 巍 陳宗茹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的發(fā)病率和病死率在我國(guó)居第四位，其發(fā)病率在成人中約占8.3%［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是在睡眠過(guò)程中，以反復(fù)發(fā)作的上呼吸道堵塞為特征的呼吸障礙性疾病，在我國(guó)成人中發(fā)病率約 4%［2］。COPD與 OSAHS并存稱(chēng)為重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。OS患者除存在慢性持續(xù)性低氧血癥外，睡眠狀態(tài)下因OSAHS事件還會(huì)在原有基礎(chǔ)上發(fā)生間歇性低氧，出現(xiàn)2種低氧疊加，從而使患者病理生理改變更加復(fù)雜，特別是更易發(fā)生嚴(yán)重低氧血癥、高碳酸血癥、心腦血管事件、肺動(dòng)脈高壓等，因此該類(lèi)患者的病情進(jìn)展比單純COPD和OSAHS更快，預(yù)后更差［3-4］。Chaouat等［5］報(bào)道，OS患者5年生存率低于單純OSAHS患者，但在這項(xiàng)研究中未考慮潛在混雜因素的影響，特別是所有患者均經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，沒(méi)有觀(guān)察未經(jīng)治療的OSAHS對(duì)COPD生存的影響。Marin等［6］報(bào)道，未經(jīng)治療的重度OSAHS患者致死性和非致死性心血管事件發(fā)生率高于治療的重度OSAHS患者。本研究對(duì)高原地區(qū)單純COPD、OS用CPAP和OS未用CPAP治療的3組患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察，旨在探討應(yīng)用CPAP治療OS患者對(duì)其病死率和COPD急性加重住院的影響。

資料與方法

一、一般資料

本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的方法研究。選擇1998年2月至2003年8月從青藏高原(海拔2260～3500 m)地區(qū)來(lái)我院住院或門(mén)診的睡眠呼吸障礙患者212例。OS患者146例隨機(jī)分為2組:①OS未用CPAP治療組:81例，男48例，女33例，年齡39～73歲，平均(58.1±7.8)歲;②OS用CPAP治療組:65例，男37例，女28例，年齡42～70，平均(57.8±7.7)歲;③單純COPD患者66例作為對(duì)照組，男39例，女27例，年齡35～72歲，平均(57.2±7.5)歲;所有患者排除心力衰竭、心肌梗死或中風(fēng)病史。COPD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版);OSAHS診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥診治指南(草案)》［7-8］。3 組的年齡、性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P ＞0.05。

二、研究方法

1.多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)監(jiān)測(cè):用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)分析系統(tǒng)(SW-SM2000C)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，時(shí)間從晚9點(diǎn)開(kāi)始至早7點(diǎn)結(jié)束，在此期間全程記錄心電、腦電、眼動(dòng)、下頜肌電、口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度(SaO2)、鼾聲、體動(dòng)、體位、腿動(dòng)等指標(biāo)。呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)為睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)、靜息SaO2、睡眠平均SaO2(MSaO2)。

2.肺功能測(cè)定:用肺功能儀(spirolab-Ⅱ型)測(cè)1 s用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)，連續(xù)測(cè)3次，取其最大值計(jì)算。

3.CPAP治療:對(duì)OS采用CPAP治療組采用無(wú)創(chuàng)通氣呼吸機(jī)(BiPAP-Vision)進(jìn)行夜間通氣治療，經(jīng)面罩雙水平正壓通氣，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置:壓力支持(pressure support ventilation，PSV)+呼氣末正壓(posttive end-expiratory pressure，PEEP)通氣模式，PSV 從6～8 cm H2O(1 cmH2O=0.098 kPa)開(kāi)始，每隔5 min增加2 cm H2O，PEEP從2 cm H2O開(kāi)始，逐漸增加至患者可以接受的水平，PSV最高壓力＜20 cm H2O，PEEP最高壓力＜8 cm H2O。通氣治療時(shí)間從晚9點(diǎn)至次晨7點(diǎn)。

4.臨床資料采集與隨訪(fǎng):采用Epworth嗜睡量表對(duì)白天嗜睡狀況進(jìn)行評(píng)分［9］。應(yīng)用Charlson指數(shù)對(duì)并發(fā)癥的程度進(jìn)行量化分析［10］。所有患者至少每年隨訪(fǎng)1次，直至死亡。隨訪(fǎng)由呼吸科專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行，內(nèi)容:①死亡時(shí)間和確定死亡病因;②首次因COPD嚴(yán)重急性加重住院的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。分類(lèi)變量以百分比表示，計(jì)量資料以()表示。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，3組間比較用log-rank檢驗(yàn)。各種原因病死率及首次急性加重用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，終點(diǎn)與起點(diǎn)指標(biāo)之間的關(guān)系用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)評(píng)估，終點(diǎn)有差異的變量用雙變量逐步分析法分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、3組患者的一般情況

兩組OS患者的體重指數(shù)(body mass index，BMI)、AHI、Charlson指數(shù)、Epworth嗜睡評(píng)分和前一年COPD急性加重率顯著高于單純COPD組，而靜息SaO2和睡眠平均SaO2水平顯著低于單純COPD組(均P＜0.01)，兩組OS患者之間差異無(wú)顯著性(均P＞0.05)，見(jiàn)表1。

二、3組患者病死率

平均隨訪(fǎng)7.8(2.1～9.8)年。因各種病因死亡93例，病死率43.9%(93/212)，其中死于心血管事件占43.0%、肺部疾病占23.7%、癌癥占15.0%、其它占18.3%。兩組OS患者心血管疾病病死率顯著高于單純COPD組(均P＜0.01)，OS未用CPAP治療組心血管事件和總病死率顯著高于OS用CPAP治療組(均P＜0.01)，見(jiàn)表2。修正Cox回歸模型評(píng)估所有原因的病死率，與單純COPD 組比較，OS未用 CPAP 組的病死率較高(RR，3.15;95%CI，1.98% ～3.77%)，而 OS用CPAP治療組病死率無(wú)顯著性差異(RR，1.12;95%CI，0.65% ～1.55%)。雙變量分析顯示，與病死率有關(guān)的是年齡、BMI、Charlson指數(shù)、COPD 嚴(yán)重程度、AHI、白天嗜睡(P ＜0.01 或 P ＜0.05)，這些結(jié)果與修正后的Cox多變量模型分析相似，OS未用CPAP治療組有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)性(RR，2.12;95%CI，1.99% ～3.35%)。修正年齡、性別、體重指數(shù)、Charlson 指數(shù)、COPD 嚴(yán)重程度后，OS用CPAP治療組與單純COPD組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相似，見(jiàn)表3。

三、COPD急性加重情況

在因COPD急性加重至少住院1次的患者中，在單純COPD組、未用CPAP治療OS組和用CPAP治療OS組分別為46.2%、75.6%、50.1%。修正Cox模型后，年齡、Charlson指數(shù)、Epworth嗜睡評(píng)分、COPD嚴(yán)重程度、研究前一年急性加重情況與COPD首次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)有明顯關(guān)系(RR，1.81;95%CI，1.47 ～2.60)，見(jiàn)表 4。

表1 3組患者的一般資料比較()Table 1 Comparison of information in three groups()

表1 3組患者的一般資料比較()Table 1 Comparison of information in three groups()

注:與單純COPD組比較，aP＜0.01;b研究前12個(gè)月因急性加重1次或1次以上需要門(mén)診或住院治療

表2 3組死亡原因比較Tbale 2 Comparison of the death cause in three groups

表3 3組死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素分析Table 3 Analysis of risk factor associated with death in three groups

表4 OS未用CPAP治療組首次急性加重的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析Table 4 Analysis of risk factor associated with frist-time exacerbations in OS patients without CPAP treatment

討 論

本研究對(duì)高原地區(qū)OS患者有三個(gè)發(fā)現(xiàn):①OS患者病死率較單純COPD患者高;②OS患者用CPAP有效治療可降低其病死率;③三組患者雖然COPD的嚴(yán)重程度和呼吸系統(tǒng)用藥相似，但OS患者因COPD急性加重發(fā)生率較高。

OS患者病死率高的可能原因有:① OS患者較單純COPD患者有更嚴(yán)重的夜間低氧血癥［3，11-12］。單純OSAHS患者在白天表現(xiàn)低氧血癥者較少見(jiàn)，但在OS患者中十分普遍。Chaouat等［3］報(bào)道，單純COPD患者中白天動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)低于或等于65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者為23%，而 OS患者高達(dá)57%;② COPD有肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)者為7%，而OS患者高達(dá)36%。單純COPD患者PAH僅發(fā)生在FEV1%預(yù)計(jì)值低于50%和PaO2低于60 mm Hg的重度患者［13］。也有研究發(fā)現(xiàn)，輕至中度OS患者存在顯著的白天低氧血癥和肺動(dòng)脈高壓［7，14］。本研究結(jié)果顯示，高原地區(qū)單純COPD與OS患者基礎(chǔ)肺功能相似，但OS患者靜息SaO2和睡眠平均SaO2水平降低。有研究證明COPD和OS患者均存在血管內(nèi)皮功能障礙，炎性介質(zhì)增加，動(dòng)脈粥樣硬化加速，存活率降低與所有這些因素相關(guān)［15-16］。此外，有人認(rèn)為OS患者通過(guò)交感神經(jīng)興奮性增高、炎癥和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致胰島素抵抗、高血壓、心血管疾病的發(fā)生［17］。同樣，在我們的研究對(duì)象中，與單純COPD相比，OS患者有更多的人平時(shí)服用抗高血壓藥物。臨床和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，OS患者死亡增加的主要風(fēng)險(xiǎn)原因?yàn)樾难芗膊?，我們的研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)［7，18-19］。本研究結(jié)果還顯示，兩組OS患者和單純COPD患者因癌癥和其他原因病死率相似，但OS未用CPAP治療組心血管疾病病死率顯著高于OS用CPAP治療組，比單純COPD組更高，表明心血管事件是OS患者病死率高的主要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，有效的CPAP治療可明顯降低OS患者的病死率。在研究起點(diǎn)時(shí)，OS未用CPAP治療組和OS用CPAP治療組的人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、醫(yī)療條件、肺功能受損程度、OSAHS嚴(yán)重程度均無(wú)顯著差異，但兩組的BMI、AHI、合并癥情況、前一年COPD急性加重情況和Epworth嗜睡評(píng)分明顯高于單純COPD組，而靜息SaO2和睡眠平均SaO2明顯低于單純COPD組。因此，如果OSAHS是COPD患者的一種不可逆的危險(xiǎn)因素，那么在OS用CPAP治療組應(yīng)該有更高的病死率，而不是我們觀(guān)察到的病死率降低。我們的研究結(jié)果表明，OS患者應(yīng)用CPAP能有效治療OSAHS，可明顯提高生存率。OS用CPAP治療組與OS未用CPAP治療組比較，CPAP治療的有益作用與顯著減少心血管疾病的病死率有關(guān)(病死率分別為16.9%和29.7%)。

本組研究還發(fā)現(xiàn)高原地區(qū)OS患者應(yīng)用CPAP治療可減少COPD的急性加重。在研究起點(diǎn)時(shí)，3組患者COPD嚴(yán)重程度、呼吸系統(tǒng)用藥和醫(yī)療情況相似，但OS組患者COPD急性加重的發(fā)生率明顯增高。隨訪(fǎng)期間，經(jīng)修正模型分析后，年齡、Charlson指數(shù)、Epworth嗜睡評(píng)分、COPD嚴(yán)重程度、研究前一年急性加重情況與COPD首次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)有明顯關(guān)系(RR，1.81;95%CI，1.47～2.60)。OS采用CPAP治療組與未用CPAP治療組比較，前者的COPD首次急性加重的時(shí)間也有延長(zhǎng)。表明OS患者用CPAP治療OSAHS可減少其急性加重。有人將90例COPD患者隨機(jī)分為無(wú)創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation，NIV)加長(zhǎng)期氧療和單純氧療兩組，隨訪(fǎng)2年后，接受NIV治療組的患者每年住院天數(shù)減少［20］，但是，因?yàn)闆](méi)有作睡眠研究，不知道是否存在OS患者。CPAP治療OS患者可減少COPD急性加重的機(jī)制尚不清楚，可能與減輕呼吸肌機(jī)械負(fù)荷和呼吸肌做功有關(guān)。此外，也可能與改善夜間低氧血癥，提高睡眠質(zhì)量，恢復(fù)對(duì)二氧化碳的反應(yīng)性有關(guān)［21］。

在高原，OS患者心血管疾病死亡和因COPD急性加重住院的風(fēng)險(xiǎn)性均增加，但有效的CPAP治療可提高生存率和降低住院率。因此，在高原COPD患者中應(yīng)該篩選有無(wú)合并OSAHS，如果存在，應(yīng)用CPAP治療OSAHS是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

1 Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China:alarge population-based survey［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(3):753-760.

2 何權(quán)贏.應(yīng)當(dāng)關(guān)注慢性阻塞性肺疾病和阻塞性呼吸暫停的共同問(wèn)題［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34(1):9-10.

3 Chaouat A，Weitzenblum E，Krieger J，et al.Association of chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome［J］.Am Rev Respir Dis，1995，151(1):82-86.

4 Punjabi NM.The epidemiology of adult obstrunctive sleep apnea［J］.Proc Am Thorac Soc，2008，5(1):136-143.

5 Chaouat A，Weitzenblum E，Krieger J，et al.Prognostic value of lung function and pulmonary haemodynamics in OSA patients trested with CPAP［J］.Eur Respir J，1999，13(4):1091-1096.

6 Marin JM，Carrizo SJ，Vincente E，et al.Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure:an observational study［J］.Lancet，2005，365(4):1046-1053.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8-17.

8 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥診治指南(草案)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25(4):195-198.

9 Johns MW.Daytime sleepiness，snoring，and obstructive sleep apnea:the Epworth sleepiness scale［J］.Chest，1993，103(1):30-36.

10 Charlson M，Szatrowsky T，Peterson J，et al.Validation of a combined comorbidity index［J］.J Cin Epidemiol，1994，47(4):1245-1251.

11 McNicholas WT.Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea:overlaps in pathophysiology，systemic inflammation，and cardiovascular disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，180(3):692-700.

12 Sanders MH，Newman AB，Haggerty CL，et al.Sleep and sleep-disordered breathing in adults with predominantly mild obstructive airway disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2003，167(1):7-14.

13 Ashutosh K，Mead G，Dunsky M.Early eflfects of oxygen administration and prognosis in chronic pulmonarty disease and cor pulmonale［J］.Am Rev Respir Dis，1983，127(2):399-404.

14 Mills NL，Miller JJ，Anand A，et al.Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a mechanism for increased cardiovascular risk［J］.Thorax，2008，63(2):306-311.

15 Gan WQ，Man SF，Senthilselvan A，et al.Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation:a systematic review and a metaanalysis［J］.Thorax，2004，59(2):574-580.

16 Schroeder EB，Welch VL，Evans GW，et al.Impaired lung function and subclinical atherosclerosis.The ARIC study［J］.Atheroesclrosis，2005，180(2):367-373.

17 Mc Nicholas WT，Bonsigore MR.Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease:current evidence，basic mechanisms and research priorities［J］.Eur Respir J，2007，29(1):156-178.

18 Yaggi HK，Concato J，Kernan WN，et al.Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death［J］.N Engl J Med，2005，353(7):2034-2041.

19 Young T，F(xiàn)inn L，Peppard PE，et al.Sleep disordered breathing and mortality;eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort［J］.Sleep，2008，31(4):1071-1078.

20 Clini E，Sturani C，Rossi A，et al.The Italian multicenter study on noninvasive ventilation in chronic obstructive pulmonary disease patients［J］.Eur Respir J，2002，20(2):529-538.

21 Ozsancak A，D’Ambrosio C，Hill NS.Nocturnal noninvasive ventilation［J］.Chest，2008，133(5):1275-1286.