高紅霞，劉東海，易 彬

(甘肅省婦幼保健院新生兒科，蘭州 730050)

低氧性呼吸衰竭(hypoxic respiratory failure，HRF)是目前新生兒呼吸系統(tǒng)疾病治療中最為棘手的一個(gè)問題，是導(dǎo)致新生兒，特別是早產(chǎn)兒機(jī)械通氣的主要原因［1］。同時(shí)，也是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因。傳統(tǒng)治療方法下HRF的死亡率仍相當(dāng)高。體外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)為最終的治療選擇，但技術(shù)復(fù)雜，價(jià)格昂貴，且有嚴(yán)重的并發(fā)癥，難以在臨床推廣應(yīng)用。吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)技術(shù)易于掌握，監(jiān)測手段容易獲得，且無嚴(yán)重并發(fā)癥，它在治療新生兒HRF方面近年來一直是臨床研究的熱點(diǎn)。本研究對19例HRF患兒采取了機(jī)械通氣聯(lián)合iNO治療的方法，取得了很好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 19例病例均來源于甘肅省婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心，其中男13例，女6例;胎齡(37.42±2.69)周，胎齡≤34周4例，胎齡≥34周15 例;體質(zhì)量(2885.26 ±695.89)g。原發(fā)疾病:肺透明膜病5例，胎糞吸入綜合征4例，濕肺3例，肺炎1例，肺出血1例，氣胸1例，原發(fā)性肺動脈高壓3例，先天性心臟病1例。所有患兒均經(jīng)床旁心臟超聲檢查排除復(fù)雜先天性心臟疾病，其中13例患兒存在肺動脈壓力增高，6例正常。開始應(yīng)用NO時(shí)間(37.68 ±54.96)h，持續(xù)時(shí)間(64.79 ±29.96)h，NO 累積暴露量(697.00 ±398.02)ppm/h。所有疾病診斷均依據(jù)金漢珍等主編的《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版及2007年中國新生兒呼吸危重病協(xié)作網(wǎng)iNO研究協(xié)作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患兒入院后均給予糾正酸中毒、吸高濃度氧、過度通氣、常頻/高頻機(jī)械通氣、使用PS等常規(guī)傳統(tǒng)治療方法，出現(xiàn)以下情況時(shí)改變治療方案。常頻通氣療效不佳或無效，F(xiàn)iO2≥60%，PIP≥24 cm H2O時(shí)聯(lián)合iNO;聯(lián)合iNO效果仍不佳、無效或并發(fā)氣胸時(shí)，改用HFOV聯(lián)合iNO。HFOV初設(shè)參數(shù)MAP 13～14 cm H2O，呼吸頻率10～12 Hz，振幅30%。iNO方法:在呼吸機(jī)治療同時(shí)，將醫(yī)用NO氣體接入供氣回路，并經(jīng)空氣/氧氣混合氣體氣流稀釋，在生理需要水平達(dá)到特殊呼吸治療作用，接受治療的初始濃度為15 ppm，除非患兒病情發(fā)生急性惡化，在試驗(yàn)開始的最初1 h內(nèi)不改變機(jī)械通氣裝置和模式，以便于觀察治療反應(yīng)。根據(jù)患兒對NO治療的反應(yīng)逐步調(diào)整。iNO后1 h PaO2增加＞20 mmHg被定義為完全有效反應(yīng);若在10～20 mm-Hg之間，定義為部分有效反應(yīng);若＜10 mmHg，定義為無效。若為完全有效反應(yīng)，且SpO2＞85%，PaO2＞50 mmHg，可嘗試將NO濃度減量至10 ppm;如果能耐受，以后可每6～12 h減小2 ppm，至96 h后撤離NO吸入。如減量過程中出現(xiàn)病情反復(fù)或惡化(PaO2下降＞20 mmHg)，重復(fù)先前濃度治療。若為部分有效反應(yīng)或無反應(yīng)者，提高NO濃度至20 ppm吸入1 h，再觀察治療反應(yīng);若為完全有效反應(yīng)，按前述方法減量;若仍為部分有效反應(yīng)或無效，將NO濃度調(diào)回至10 ppm，持續(xù)吸入3 d后，逐漸減量。在MAP下降＞基礎(chǔ)值(NO治療前)的30%;PaO2下降＞基礎(chǔ)值的25%，或氧飽和度下降＞10%;盡管降低了iNO濃度，NO2濃度仍＞2～5 ppm的情況下需中止NO吸入。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄治療 0 h、1 h、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的血?dú)夥治龅?pH、PaO2、PaCO2值、機(jī)械通氣模式、PIP、PEEP、MAP、FiO2、心率、呼吸、血壓和經(jīng)皮血氧飽和度，并MAP×FiO2×100/PaO2計(jì)算氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)、動脈血氧分壓/吸入氧濃度比值(PaO2/FiO2);治療前后檢查血常規(guī)、床旁頭顱及心臟超聲。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。數(shù)值以表示，各指標(biāo)前后的比較采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

19例患兒心率、血壓治療前后比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，治療后血小板數(shù)量下降(P ＜0.05)。給予iNO治療后，全部患兒氧合均明顯改善，各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。PaO2/FiO2治療1 h已較治療前明顯上升，并持續(xù)至72 h;FiO2、OI治療后1 h已有顯著改善，并持續(xù)至72 h。MAP也有改善，但無其他指標(biāo)改善顯著，直到治療12 h才有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除4例48 h家屬放棄治療死亡外，其余15例患兒均痊愈出院。2例并發(fā)氣胸，5例并發(fā)顱內(nèi)出血，無1例并發(fā)支氣管肺發(fā)育不良及動脈導(dǎo)管未閉。結(jié)果見表1及表2。

表1 患兒心率、血壓、血小板的變化()

表1 患兒心率、血壓、血小板的變化()

表 2 患兒 FiO2，PaO2/FiO2，OI，MAP，PAP 的變化()

表 2 患兒 FiO2，PaO2/FiO2，OI，MAP，PAP 的變化()

注:治療前后比較，*P ＜0.001;--表示未檢測

3 討論

一氧化氮(nitric oxide，NO)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的血管活性物質(zhì)，對肺血管平滑肌有選擇性舒張作用。iNO可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)鳥苷一磷酸而使支氣管平滑肌舒張［2］。自1987年Moncada等人發(fā)現(xiàn)以來，作為一種強(qiáng)大的選擇性肺血管擴(kuò)張劑已為大家普遍所認(rèn)識。新生兒出生后24 h呼出氣NO的體積分?jǐn)?shù)在3～5 ppm，1周后下降，主要來自于鼻竇，提示出生早期自身NO對于調(diào)節(jié)肺血管張力起過渡性生理代償作用，出生后立即氣管插管機(jī)械通氣的新生兒可能存在自身吸入和利用NO的障礙，故可考慮將 iNO作為替代治療［3］。目前，國內(nèi)外大量研究顯示在足月兒及胎齡＞34周的早產(chǎn)兒中，iNO的療效肯定，但在iNO治療的最佳濃度、方式以及遠(yuǎn)期預(yù)后幾個(gè)方面仍無定論。對于胎齡≤34周的早產(chǎn)兒iNO的療效仍無定論，目前的研究主要針對改善氧合、降低血液降低(BPD)、顱內(nèi)出血(ICH)等并發(fā)癥的發(fā)生率方面。

我院自2008年引入吸入一氧化氮技術(shù)，應(yīng)用于傳統(tǒng)治療效果欠佳或無效的HRF患兒，明顯提高了該類患兒的治療水平及治愈率。本組資料結(jié)果顯示，在給予吸入起始15 ppm濃度的NO后，患兒的氧合情況得到了明顯的改善，PAP、OI、FiO2下降明顯，PaO2/FiO2明顯上升，均在治療1 h就有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)，并持續(xù)至72 h。MAP變化較慢，直至治療12 h才有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。以上結(jié)果同國內(nèi)余章斌等［4］對吸入一氧化氮治療足月或近足月兒低氧性呼吸衰竭的循證學(xué)評價(jià)結(jié)果相符。目前NO治療的起始濃度有2、5、10、20、80 ppm［5-10］，未見其他濃度的報(bào)道。是否存在一個(gè)更適當(dāng)?shù)腘O濃度，即可以降低NO的濃度，又不降低NO治療的效果目前還沒有定論。Davidson 等［5］和 Tworetzky 等［7］對 0、5、20 和 80 ppm 的iNO治療，結(jié)果顯示20 ppm的iNO治療氧合改善明顯，副作用發(fā)生率低。NINOS［6］采用20 ppm的初始濃度對235名OI＞25的HRF患兒治療后發(fā)現(xiàn)，20 ppm的iNO治療能夠迅速改善氧合、降低ECMO的使用率。Konduri等［9］的研究顯示5 ppm的初始劑量治療能夠改善患兒氧合。Finer等［8］的研究則顯示2 ppm的iNO治療在改善患兒氧合方面與20 ppm具有同樣的效果。2008年新生兒呼吸與危重病協(xié)作網(wǎng)進(jìn)行的全國多中心研究采用了10 ppm的起始治療濃度的研究，發(fā)現(xiàn)可以很好的改善HRF患兒的氧合［10］。本組資料采用起始濃度15 ppm的NO吸入，同樣獲得了理想的改善氧合的效果。

目前的研究顯示，iNO治療新生兒HRF是安全的，但NO仍然存在一定的毒性作用，高濃度NO治療能夠增加出血傾向、肺損傷以及高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生。NO可以抗血小板(PLT)黏附和聚集，抑制其功能，延長出血時(shí)間［11］，故臨床應(yīng)用需嚴(yán)密監(jiān)測出血傾向，明顯出血傾向患者慎用。本組資料給予吸入15 ppm，最大20 ppm濃度的NO治療后PLT呈下降趨勢(P=0.002)，4例患兒治療24 h后PLT＜100×109/L，其中3例患兒行頭顱超聲檢查發(fā)現(xiàn)ICH，24 h復(fù)查頭顱超聲ICH吸收，72 h復(fù)查PLT恢復(fù)正常，臨床雖無明顯出血傾向，但仍提示我們需對NO影響出凝血時(shí)間的副作用需要進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)檢查及臨床觀察。本組病例無1例支氣管肺發(fā)育不良及動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生，考慮可能與iNO可在短時(shí)間內(nèi)很快改善患兒氧合，提高動脈血氧水平，促進(jìn)動脈導(dǎo)管關(guān)閉，同時(shí)iNO很快改善了氧合，降低了吸入氧濃度及機(jī)械通氣壓力相關(guān)，提示iNO可能促進(jìn)動脈導(dǎo)管關(guān)閉，降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率。

本組資料中男性明顯多于女性，平均胎齡37周及體質(zhì)量2880 g，放棄后死亡4例，占到21.1%，這些數(shù)據(jù)均與國內(nèi)外同類研究有較大差異，考慮與我院地處西部經(jīng)濟(jì)相對落后地區(qū)，危重患兒、低出生體重兒有高的放棄率及死亡率相關(guān)。

綜上所述，吸入起始15 ppm低濃度的一氧化氮治療新生兒HRF可以獲得理想的療效，且無明顯副作用發(fā)生，可以早期促進(jìn)動脈導(dǎo)管關(guān)閉，早期應(yīng)用可能預(yù)防支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生，值得臨床推廣使用，但基于本組資料樣本量少，尤其早產(chǎn)兒數(shù)量少，還需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本多中心臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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