肖 瑜 張福江 任凱晶 于建華 高志國(guó)

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，如果患者術(shù)后沒(méi)有接受適當(dāng)?shù)难A(yù)防性治療，約有一半會(huì)發(fā)生深靜脈血栓形成（DVT）[1]；即便進(jìn)行了血栓預(yù)防性治療，仍有大約3%發(fā)生癥狀性DVT，0.4%~1.2%發(fā)展為致死性的肺栓塞（PE）[2]。當(dāng)前可選擇的用于預(yù)防血栓形成的藥物較少。依諾肝素廣泛應(yīng)用于抗凝治療，但需皮下注射。利伐沙班是口服的特異性、高選擇性、直接Ⅹa因子抑制劑[3]，作為臨床預(yù)防VET的新一代藥物，它被首先用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。本研究通過(guò)收集利伐沙班與依諾肝素比較的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)利伐沙班預(yù)防髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效及安全性，為其臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類(lèi)型為臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），研究對(duì)象為接受髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用利伐沙班，干預(yù)組使用依諾肝素。結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括利伐沙班組和依諾肝素組術(shù)后總VTE和重大VTE的發(fā)生率，總VTE由通過(guò)強(qiáng)制性靜脈造影術(shù)確診的無(wú)癥狀性DVT、非致死性癥狀性DVT、非致死性PE以及全因死亡構(gòu)成，重大VTE由近端DVT、PE以及VTE相關(guān)的死亡構(gòu)成；次要指標(biāo)包括出血事件以及心血管不良事件（如心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中等）的發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，干預(yù)措施不在上述類(lèi)型內(nèi)，結(jié)局指標(biāo)不包含上述主要指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)檢索范圍及策略 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進(jìn)行檢索。計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE（1966年—2011年3月）、PubMed（1966年—2011年3月）、EMBASE（1966年—2011年3月）、Cochrane圖書(shū)館（2011年第3期）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978年—2011年3月）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1980年—2011年3月）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年—2011年3月），查閱所有檢出文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)篩選由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成。首先閱讀文題和摘 要，若為對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文，對(duì)原始文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)估和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)和討論后達(dá)成一致。如有不同意見(jiàn)則和第3人討論解決。按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions5.0.0版推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚來(lái)源等6個(gè)方面內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用是、否、不清楚3個(gè)等級(jí)進(jìn)行判定?！笆恰敝阜椒枋銮宄艺_，或資料完整，或無(wú)選擇性報(bào)告偏倚及其他偏倚等，表明發(fā)生偏倚的可能性低；“否”指方法使用不當(dāng)，或未使用隱蔽分組，或資料不完整，或存在選擇性報(bào)告偏倚及其他偏倚等，表明發(fā)生偏倚的可能性高；“不清楚”指文中未描述，情況不詳，表明發(fā)生偏倚可能性的程度不明確。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量采用優(yōu)勢(shì)比（OR）評(píng)價(jià)，以95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P>0.05則認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，P<0.05則認(rèn)為多個(gè)研究結(jié)果有異質(zhì)性，先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的可能原因，必要時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性大小程度用I2表示，以判斷合并各試驗(yàn)進(jìn)行分析的合理性。I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。I2值從0至100%，0時(shí)無(wú)異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大。

2 結(jié)果

檢出96篇與研究目的一致的文獻(xiàn)，4篇RCT根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)被納入[4-7]。這4項(xiàng)研究均做到隨機(jī)、分配隱藏和雙盲，資料完整，無(wú)選擇性報(bào)告偏倚及其他偏倚，質(zhì)量較高。其中2項(xiàng)為接受擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者的研究[4-5]，2項(xiàng)為接受擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者的研究[6-7]。納入研究的一般資料，見(jiàn)表1。

Table 1 Intervention measure included studies in the RCT表1 納入RCT的干預(yù)措施

2.1 總VTE發(fā)生率 各項(xiàng)研究提供患者總VTE的發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=17.08，I2=82%，P<0.01），由于4項(xiàng)研究的臨床干預(yù)措施不同，可分為2個(gè)亞組。在髖關(guān)節(jié)置換亞組中，2個(gè)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.28，I2=14%），采用固定效應(yīng)模型，利伐沙班組總VTE的發(fā)生率低于依諾肝素組（OR=0.24，95%CI 0.16~0.35，P<0.01），見(jiàn)圖1。在膝關(guān)節(jié)置換亞組中，2個(gè)研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.1，I2=63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，利伐沙班組總VTE的發(fā)生率低于依諾肝素組（OR=0.54，95%CI 0.38~0.77，P<0.01），見(jiàn)圖2。

2.2 重大VTE發(fā)生率 各項(xiàng)研究提供患者重大VTE的發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=11.93，I2=75%，P<0.01），由于4項(xiàng)研究的臨床干預(yù)措施不同，可分為2個(gè)亞組。在髖關(guān)節(jié)置換亞組中，2個(gè)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，利伐沙班組重大VTE的發(fā)生率低于依諾肝素組（OR=0.12，95%CI 0.06~0.23，P<0.01），見(jiàn)圖3。在膝關(guān)節(jié)置換亞組中，2個(gè)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，利伐沙班組重大VTE的發(fā)生率低于依諾肝素組（OR=0.47，95%CI 0.28~0.79，P<0.01），見(jiàn)圖4。

2.3 出血事件發(fā)生率 各項(xiàng)研究提供患者出血事件的發(fā)生率之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.85，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，利伐沙班組與依諾肝素組出血事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.09，95%CI 0.95~1.25，P=0.23），見(jiàn)圖5。

2.4 心血管不良事件發(fā)生率 各項(xiàng)研究提供患者心血管不良事件的發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.15，I2=44%），固定效應(yīng)模型示利伐沙班組與依諾肝素組不良事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.79，95%CI 0.43~1.45，P=0.45），見(jiàn)圖6。

Figure 1 Odds ratio of total venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of hip arthroplasty(fixed effect model)圖1 髖關(guān)節(jié)置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組總VTE的OR值（固定效應(yīng)模型）

Figure 2 Odds ratio of total venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of knee arthroplasty(random effect model)圖2 膝關(guān)節(jié)置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組總VTE的OR值（隨機(jī)效應(yīng)模型）

Figure 3 Odds ratio of vital venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of hip arthroplasty(fixed effect model)圖3 髖關(guān)節(jié)置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組重大VTE的OR值（固定效應(yīng)模型）

Figure 4 Odds ratio of vital venous thromboembolism rate between rivaroxaban group and enoxaparin group of knee arthroplasty(fixed effect model)圖4 膝關(guān)節(jié)置換亞組利伐沙班組與依諾肝素組重大VTE的OR值（固定效應(yīng)模型）

Figure 5 Odds ratio of bleeding episodes rate between rivaroxaban group and enoxaparin group(fixed effect model)圖5 利伐沙班組與依諾肝素組出血事件的OR值（固定效應(yīng)模型）

Figure 6 Odds ratio of cardiovascular adverse events between rivaroxaban group and enoxaparin group(fixed effect model)圖6 利伐沙班組與依諾肝素組心血管不良事件事件的OR值（固定效應(yīng)模型）

3 討論

Meta分析結(jié)果表明，利伐沙班與依諾肝素比較能降低擇期髖或膝置換術(shù)后總VTE的發(fā)生率，但不同研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。由于4項(xiàng)研究的臨床干預(yù)措施不同，可分為兩個(gè)亞組。在髖關(guān)節(jié)置換亞組中，2項(xiàng)研究[4-5]無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，并且其統(tǒng)計(jì)顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；在膝關(guān)節(jié)置換亞組中，2項(xiàng)研究[6-7]仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，1項(xiàng)[6]統(tǒng)計(jì)顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），1項(xiàng)[7]亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)前者進(jìn)行了漏斗圖分析，顯示圖形左右對(duì)稱，不考慮存在發(fā)表偏倚，探究其原因，可能與依諾肝素的給藥頻次有關(guān)，在1項(xiàng)[6]研究中，依諾肝素每24 h給藥1次，而在另1項(xiàng)[7]研究中，依諾肝素每12 h給藥1次。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的VTE發(fā)生率要高于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，這主要與膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中需要使用止血帶及由脫位膝關(guān)節(jié)造成腘靜脈血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[8-9]。雖然中國(guó)VTE預(yù)防指南中給出了髖或膝關(guān)節(jié)置換預(yù)防VTE的藥物方案，但2種方案幾近相同[10]。因此筆者認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步探討并規(guī)范抗凝藥物在髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后相應(yīng)的抗凝用藥方法，針對(duì)不同的手術(shù)特點(diǎn)完善抗凝規(guī)范以預(yù)防VTE的發(fā)生。

Meta分析表明，利伐沙班與依諾肝素比較能減少擇期髖或膝置換術(shù)后重大VTE的發(fā)生率，但不同研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。由于4項(xiàng)研究的臨床干預(yù)措施不同，可分為2個(gè)亞組。在髖或膝關(guān)節(jié)置換各亞組中，各項(xiàng)研究均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，說(shuō)明在進(jìn)行整體Meta分析出現(xiàn)研究間異質(zhì)性的原因可能與手術(shù)種類(lèi)和抗凝療程等因素有關(guān)。在2項(xiàng)涉及髖關(guān)節(jié)置換患者的研究中，利伐沙班預(yù)防時(shí)間為35 d[4-5]，而在2項(xiàng)涉及膝關(guān)節(jié)置換患者的研究中，利伐沙班預(yù)防時(shí)間僅為14 d[6-7]，較前者明顯縮短。因此筆者認(rèn)為，對(duì)施行髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，應(yīng)盡可能延長(zhǎng)使用利伐沙班至35 d，以更好地預(yù)防VTE的發(fā)生。

由于對(duì)凝血系統(tǒng)的作用機(jī)制，利伐沙班和其他抗凝藥一樣，可能引起術(shù)后出血事件增加的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。Meta分析結(jié)果顯示，利伐沙班組與依諾肝素組的出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利伐沙班組出血事件發(fā)生率平均為7%，依諾肝素組平均為6.4%。1項(xiàng)研究盡管利伐沙班組使用了延長(zhǎng)療程治療，每個(gè)治療組也僅發(fā)生了1例大出血事件（<0.1%）[5]。1項(xiàng)研究中利伐沙班組發(fā)生了1例致死性事件，但發(fā)生時(shí)間是在首次服用試驗(yàn)藥物之前[4]。2項(xiàng)研究中均未發(fā)生致死性出血事件[5-6]。由于抑制Ⅹa因子不是滅活凝血酶的催化活性，而是減少凝血酶的生成，因此不會(huì)影響凝血酶對(duì)止血系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞增殖及血小板激活[11]。因此，可以推斷利伐沙班與依諾肝素比較不增加擇期髖或膝置換術(shù)后出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Meta分析結(jié)果顯示，利伐沙班組與依諾肝素組的心血管不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利伐沙班組出血事件發(fā)生率平均為0.31%，依諾肝素組平均為0.39%。其中最高發(fā)生率是0.5%，出現(xiàn)在1項(xiàng)研究中的依諾肝素組[7]，這可能與依諾肝素每日2次的使用有關(guān)。從目前的研究結(jié)果看，利伐沙班的使用對(duì)心血管系統(tǒng)而言是安全的。

利伐沙班直接作用于Ⅹa因子—凝血途徑中的關(guān)鍵酶，抑制Ⅹa因子可阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，因此可預(yù)防血栓的形成[12]。本文的研究說(shuō)明在預(yù)防擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者發(fā)生VTE方面，利伐沙班的療效優(yōu)于依諾肝素，并且在出血事件、心血管不良事件的發(fā)生率等方面無(wú)差異。

綜上，口服利伐沙班能夠安全有效地減少擇期髖或膝置換術(shù)后VTE的發(fā)生率。建議進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究利伐沙班預(yù)防擇期髖或膝置換術(shù)后VTE的最佳持續(xù)時(shí)間。

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