金昌國，張利剛，歐陽才國，董家鴻

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma ，HCC)又稱Klatskin 瘤，是指發(fā)生于膽囊管開口以上肝總管與左、右二級(jí)肝管起始部之間膽管的癌，約占肝外膽管癌的58% ～75%。曾被認(rèn)為是一種發(fā)病率低、診斷困難、難以治愈的疾病。目前隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及圍術(shù)期管理及手術(shù)技巧的提高，手術(shù)切除率及存活率不斷提高［1，2］。但由于肝門部膽管癌特殊的解剖位置和早期侵犯周圍血管、神經(jīng)、淋巴組織及鄰近肝組織的生物學(xué)特性，及合并黃疸、凝血異常、膽管炎等病理狀態(tài)，致使其手術(shù)難度增大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍很高［3，4］。本研究回顧性分析2000－06 至2010－05 在航天中心醫(yī)院進(jìn)行外科手術(shù)治療的肝門膽管癌患者手術(shù)并發(fā)癥，以期進(jìn)一步探尋手術(shù)并發(fā)癥影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 共49 例，男30 例，女19 例，男女比例1.58∶1，平均57 歲(28 ～80 歲)，病程14 ～60 d，平均37 d。血清總膽紅素17 ～634 μmol/L，平均251.3 μmol/L，總膽紅素≥400 μmol/L 者18 例，＜400 μmol/L 者31 例。血清白蛋白21 ～44 g/L，平均34.1 g/L，均有不同程度的升高。術(shù)前凝血酶原時(shí)間異常者7 例，49 例均行B 超及腹部CT 檢查，24例行磁共振膽胰管成像，9 例行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，所有病例均見不同程度的肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，45 例顯示肝門部腫物。腫瘤根據(jù)Bismuth 分型可分為:Ⅰ型11 例，Ⅱ型16 例，Ⅲa 型8 例，Ⅲb 型12 例，Ⅳ型2 例。術(shù)前膽道引流16 例(經(jīng)皮肝穿刺膽管引流12 例，鼻膽管引流4 例)，術(shù)前合并膽管炎6 例，術(shù)前均未行門靜脈栓塞。

1.2 手術(shù)方式 所有病例均行根治性手術(shù)治療。膽管局部切除+膽腸吻合術(shù)17 例(針對(duì)Ⅰ型及部分Ⅱ型)，聯(lián)合肝切除32 例。針對(duì)大部分Ⅱ型病變聯(lián)合局限性肝切除，其中行肝方葉切除5 例，肝方葉加尾狀葉切除3 例，肝方葉加右前葉下段加尾狀葉切除2例;針對(duì)Ⅲ型以上病變聯(lián)合大范圍肝切除，左半肝切除+尾狀葉切除11 例，右半肝切除+尾狀葉切除8例，肝中葉切除3 例;聯(lián)合血管切除重建7 例。所有患者均行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)骨骼化清除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選取術(shù)前、術(shù)中臨床及病理指標(biāo)針對(duì)并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行單因素分析，選擇顯著性因素進(jìn)行多因素分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17. 0軟件，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)(當(dāng)n ＜5 時(shí))，多因素分析采用Logistic 回歸模型(后退法)。以P ＜0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

手術(shù)時(shí)間140 ～980 min(平均480 min)，術(shù)中失血量180 ～4650 ml(平均983 ml)。術(shù)中輸注紅細(xì)胞23 例(46.9%)，輸注紅細(xì)胞量400 ～3200 ml(平均673 ml)。術(shù)后病理證實(shí)R0 切除(肉眼及組織學(xué)病理檢查切緣均無癌殘留)40 例(81.6%)，R1切除(肉眼下切緣無癌殘留;組織學(xué)病理檢查可見切緣癌殘留)6 例(12.2%)，R2 切除(肉眼可見切緣癌殘留)3 例(6.1%)。術(shù)后病理類型高分化腺癌18 例(36. 7%)，中分化腺癌14 例(28. 6%)，低分化腺癌12 例(24. 5%)，乳頭狀腺癌5 例(10.2%)。術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥23 例(46.9%)，共發(fā)生32 例次(平均每人1.4 例次)，其中以膽漏(9 例，28.1%)、腹腔感染(6 例，18. 8%)、胸腔積液(5例，15.6%)、切口感染(4 例，12.5%)為主。按Dindo – Clavien 術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)［5］，Ⅴ級(jí)3 例(6.1%)，Ⅲb 級(jí)1 例(2.0%)，Ⅲa 級(jí)4 例(8.2%)，Ⅱ級(jí)6 例(12.2%)，Ⅰ級(jí)9 例(18.4%)，其中Ⅲ級(jí)以上占8 例(16.3%)。圍術(shù)期死亡3 例，1 例死于肝衰竭，1 例死于應(yīng)激性潰瘍致多器官功能障礙，1例死于肺部感染致呼吸窘迫綜合征。腹腔出血患者經(jīng)再次手術(shù)治愈，其余并發(fā)癥經(jīng)非手術(shù)治療治愈，包括3 例腹腔穿刺引流、1 例胸腔穿刺抽液。術(shù)后平均住院日18 d(9 ～52 d)。

與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)的臨床病理指標(biāo)的單因素分析見表1，其中聯(lián)合肝切除(P=0.017)、血管切除重建(P=0.026)、手術(shù)時(shí)間(P =0.033)、Bismuth分型(P=0.001)、術(shù)中失血量(P =0.003)、術(shù)中輸紅細(xì)胞量(P=0.017)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步對(duì)顯著指標(biāo)進(jìn)行多因素分析見表2，聯(lián)合肝切除(P=0.011)、手術(shù)時(shí)間(P=0. 027)、術(shù)中失血量(P=0. 022)是影響肝門部膽管癌術(shù)后并發(fā)癥的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 49 例肝門部膽管癌手術(shù)患者并發(fā)癥單因素分析

表2 49 例肝門部膽管癌手術(shù)并發(fā)癥多因素分析

3 討論

自從認(rèn)識(shí)到切緣癌殘留是遠(yuǎn)期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以來［6－8］，在全世界范圍普遍采取了更加激進(jìn)的手術(shù)方式，包括大范圍肝切除及血管切除重建、聯(lián)合胰十二指腸切除等。隨著手術(shù)切除范圍的擴(kuò)大，手術(shù)根治度得到了明顯提高，但遠(yuǎn)期療效似乎并未明顯提高。一方面是由于手術(shù)范圍的擴(kuò)大增加了手術(shù)病死率，從而間接抑制了總體生存率的改善;另一方面是術(shù)后并發(fā)癥抑制了機(jī)體免疫狀態(tài)［9］，促進(jìn)了潛在的微轉(zhuǎn)移腫瘤加速生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一些研究［10，11］已經(jīng)證實(shí)，術(shù)后感染并發(fā)癥對(duì)實(shí)體瘤術(shù)后遠(yuǎn)期療效有顯著的負(fù)面影響。因而近一段時(shí)間內(nèi)肝門部膽管癌外科治療中亟需解決的問題是控制術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。目前對(duì)肝門部膽管癌術(shù)后并發(fā)癥的對(duì)比研究很少，原因是尚無統(tǒng)一的并發(fā)癥分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用了Dindo –Clavien 分級(jí)，Ⅰ～Ⅱ級(jí)為輕度并發(fā)癥，Ⅲ～Ⅴ級(jí)為重度并發(fā)癥。本組總的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為46.9%，類似于文獻(xiàn)［3，4］報(bào)道40% ～65%，重度并發(fā)癥發(fā)生率為16.3%，低于Chauhan 等［12］報(bào)道［其重度(Dindo – ClavienⅢ～Ⅴ級(jí))并發(fā)癥發(fā)生率為47%］，可能是因?yàn)楸窘M大范圍肝切除病例比例較少(22/49)，而Chauhan 組大范圍肝切除病例比例較多(39/51)所致，需進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)。

Hasegawa［6］在肝門部膽管癌術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)圍術(shù)期因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)范圍與術(shù)后并發(fā)癥顯著相關(guān)，與本研究結(jié)果相同。本研究中手術(shù)失血量＞800 ml 組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為71.4%(15/21)明顯高于≤800 ml 組28.6% (8/28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.003)。手術(shù)時(shí)間＞300 min 組并發(fā)癥發(fā)生率為68.8%(11/16)明顯高于≤300 min 組36.4%(12/33)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.033)。聯(lián)合肝切除組并發(fā)癥發(fā)生率為59.4%(19/32)，明顯高于未聯(lián)合肝切除組23.5%(4/17)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。

肝功能衰竭是肝門部膽管癌術(shù)后最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者術(shù)后死亡的主要原因。目前較為公認(rèn)的術(shù)后肝功能衰竭的定義是術(shù)后5 d 之后血清總膽紅素超過100 mg/L。保留的功能性肝體積不足是術(shù)后肝功能衰竭的主要原因，因此在涉及極量肝切除術(shù)中，一般需要經(jīng)過術(shù)前處理。(1)術(shù)前行門靜脈栓塞。該措施為由Makuuchi 等于1990 年提出，手術(shù)前患側(cè)(多為右側(cè))行經(jīng)皮門靜脈栓塞，待對(duì)側(cè)肝臟代償性增生后手術(shù)。目前東西方醫(yī)學(xué)界對(duì)此并未達(dá)到共識(shí)。支持者稱門靜脈栓塞可以使被栓塞段肝臟細(xì)胞凋亡，未栓塞段肝臟大量增殖，增加預(yù)留肝體積可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［13，14］。而反對(duì)者認(rèn)為門靜脈栓塞不能有效預(yù)防術(shù)后肝功能衰竭，同時(shí)存在操作上及導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥和潛在促腫瘤生長(zhǎng)作用［15，16］，故不主張術(shù)前門靜脈栓塞。因本組病例無門靜脈栓塞病例，對(duì)此不能做出評(píng)價(jià)。(2)術(shù)前膽管引流減黃。肝門部膽管癌大部分伴有梗阻性黃疸，黃疸可使膽管癌患者的肝功能受到不同程度的損害，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，尤其在極量肝切除時(shí)會(huì)出現(xiàn)致死性肝衰竭。因此術(shù)前應(yīng)先行膽管引流，將血清膽紅素降到安全水平后再行手術(shù)。對(duì)術(shù)前減黃目前國際上存在爭(zhēng)議，日本學(xué)者提倡術(shù)前進(jìn)行保留側(cè)膽管引流，4 ～6 周后血清膽紅素降至20 mg/L時(shí)手術(shù)，在大范圍肝切除上取得了良好的效果［13］，而西方學(xué)者認(rèn)為術(shù)前減黃不能有效減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而膽道引流招致感染并發(fā)癥，增加住院費(fèi)用［6］。我國黃志強(qiáng)［17］提出只在施行廣泛的肝切除手術(shù)或不宜早期手術(shù)且TBIL ＞400 μmol/L 時(shí)術(shù)前才行減黃。陳孝平［18］認(rèn)為，不宜常規(guī)行術(shù)前膽管引流，僅在黃疸時(shí)間超過4 周以上而且血清總膽紅素超過200 μmol/L 時(shí)進(jìn)行。筆者借鑒了陳孝平的觀點(diǎn)，僅在膽紅素超過20 mg/L 且黃疸時(shí)間超過4 周以上病例選擇性進(jìn)行了術(shù)前減黃。(3)最大限度地保留功能性肝組織。采用保留肝組織的限制性肝切除術(shù)，保證切緣無癌殘留的前提下保留了充足的功能性肝組織，避免或緩解術(shù)后肝功能不全的發(fā)生。陳孝平［18］和van Gulik［19］經(jīng)過篩選合適的病例采用了保留肝組織的限制性肝切除治療肝門部膽管癌取得良好的近遠(yuǎn)期療效。本組局限性肝切除10 例，其中3例發(fā)生了術(shù)后并發(fā)癥(30%)，均為Dindo – ClavienⅠ級(jí)，遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步隨訪評(píng)價(jià)。

綜上所述，肝門部膽管癌手術(shù)應(yīng)盡量避免聯(lián)合肝切除，術(shù)前精確評(píng)估、圍術(shù)期精心管理、改進(jìn)手術(shù)技術(shù)、減少手術(shù)時(shí)間及術(shù)中失血，采取合適的手術(shù)范圍，可明顯降低肝門部膽管癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

［1］ 黃志強(qiáng). 肝門部膽管癌的外科治療與發(fā)展［J］. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2003，10(5):425－428.

［2］ Grandadam S，Compagnon P，Arnaud A ，et al.Role of preoperative optimization of the liver for resection in patients with hilar cholangiocarcinoma type Ⅲ［J］.Ann Surg Oncol，2010，17(12):3155－3161.

［3］ Giuliante F，Ardito F，Vellone M，et al. Liver resections for hilar cholangiocarcinoma［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14(4):368－370.

［4］ Paik K Y，Choi D W，Chung J C ，et al.Improved survival following right trisectionectomy with caudate lobectomy without operative mortality:surgical treatment for hilar cholangiocarcinoma［J］.J Gastrointest Surg，2008，12(7):1268－1274.

［5］ Dindo D，Demartines N，Clavien P A，et al.Classification of surgical complications:a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey［J］.Ann Surg，2004，240(2):205－213.

［6］ Hasegawa S，Ikai I，F(xiàn)ujii H ，et al.Surgical resection of hilar cholangiocarcinoma:analysis of survival and postoperative complications［J］.World J Surg，2007，31(6):1256－1263.

［7］ Kawasaki S，Imamura H，Kobayashi A，et al.Results of surgical resection for patients with hilar bile duct cancer:application of extended hepatectomy after biliary drainage and hemihepatic portal vein embolization［J］.Ann Surg，2003，238(1):84－92.

［8］ Ito F，Cho C S，Rikkers L F，et al.Hilar cholangiocarcinoma:current management［J］.Ann Surg，2009，250(2):210－218.

［9］ Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer:back to Virchow?［J］.Lancet，2001，357(9255):539－545.

［10］ Chok K S，Ng K K，Poon R T，et al.Impact of postoperative complications on long－term outcome of curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Br J Surg，2009，96(1):81－87

［11］ Farid SG，Aldouri A，Morris－Stiff G，et al.Correlation between postoperative infective complications and longterm outcomes after hepatic resection for colorectal liver metastasis［J］.Ann Surg，2010，251(1):91－100.

［12］ Chauhan A，House M G，Pitt H A，et al.Post－operative morbidity results in decreased long－term survival after resection for hilar cholangiocarcinoma［J］.HPB (Oxford)，2011，13(2):139－147.

［13］ Seyama Y，Masatoshi M. Current surgical treatment for bile duct cancer［J］. Word J Gastroenterol，2007，13(10):1505－1515.

［14］ Hong Y K，Choi S B，Lee K H，et al.The efficacy of portal vein embolization prior to right extended hemihepatectomy for hilar cholangiocellular carcinoma:a retrospective cohort study［J］.Eur J Surg Oncol，2011，37(3):237－244.

［15］ Abdalla E K，Hicks M E，Vauthey J N ，et al.Portal vein embolization:rationale，technique and future prospects［J］.Br J Surg，2001，88(2):165－175.

［16］ Kokudo N，Tada K，Seki M ，et al.Proliferative activity of intrahepatic colorectal metastases after preoperative hemihepatic portal vein embolization［J］.Hepatology，2001，34(2):267－272.

［17］ 黃志強(qiáng). 肝門部膽管癌外科治療面臨的問題與出路［J］. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2004，21 (7):773－775.

［18］ Chen X P，Lau W Y，Huang Z Y，et al.Extent of liver resection for hilar cholangiocarcinoma［J］.Br J Surg，2009，96(10):1167－1175.

［19］ van Gulik T M，Ruys A T，Busch O R，et al.Extent of liver resection for hilar cholangiocarcinoma (klatskin tumor):how much is enough?［J］.Dig Surg，2011，28(2):141－147.