陳燕平，鄧雨霞，蘇翔宇

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210009)

宮頸癌是全球婦科惡性腫瘤中第2常見死亡原 因，僅次于卵巢癌［1］。近年來有研究［2－3］證實(shí)深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是僅次于腫瘤本身的第2位死亡原因，宮頸癌合并DVT發(fā)生率0% ～34%。放療可致血管上皮細(xì)胞破裂釋放細(xì)胞因子，促血小板和白細(xì)胞聚集，增加DVT發(fā)生率及相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，宮頸癌放療期間預(yù)防DVT發(fā)生具有重要作用。鑒于回生口服液是一種活血化瘀、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的現(xiàn)代中成藥，作者采用放療聯(lián)合回生口服液治療宮頸癌，并與單純放療比較，觀察回生口服液對(duì)放療患者凝血狀態(tài)及放療近期療效和毒副反應(yīng)的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年5月至2012年5月我院收治的宮頸癌患者51例。入選標(biāo)準(zhǔn):1)明確組織病理學(xué)診斷;2)KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;3)宮頸癌治療NCCN指南(2011版)放療適應(yīng)證者;4)自愿行放療;5)無高血脂、心臟病及其他顯著影響血凝狀態(tài)的疾病。采用隨機(jī)單盲方法將51例患者分為試驗(yàn)組(放療+回生口服液)26例，對(duì)照組(單純放療)25例。2組在年齡、疾病分期、KPS評(píng)分等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 2組患者放療方案均采用盆腔體外放療，照射野經(jīng)CT模擬定位機(jī)確定，放射野上界為第5腰椎上緣，下界為閉孔下緣，側(cè)界為股骨頭內(nèi)1/3處，Primus-M直線加速器6 MV-X線體外全盆腔照射，第1階段4野等中心照射，劑量為45 Gy/25次(1.8 Gy/次，每周5次)。第2階段避股骨頭2野等中心照射，劑量為5.4 Gy/3次(每次1.8 Gy)。試驗(yàn)組配合服用回生口服液10 mL/次，每天3次，放療當(dāng)天開始口服，全程給藥，直至隨訪結(jié)束。

1.3 凝血狀態(tài)檢測(cè) 所有患者在放療前和放療結(jié)束后2周檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial prothrombin time，APTT)、D －二聚體、纖維蛋白水平(fibrinogen，F(xiàn)ib)。PT、APTT、D－二聚體、Fib檢測(cè)采用散射光檢測(cè)法，所用儀器為日本西森美康公司Sysnex CA-6000型全自動(dòng)血凝分析儀。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR):可見病變完全消失，≥4周;部分緩解(PR):腫塊縮小≥50%，≥4周;穩(wěn)定(SD):腫塊縮小＜50%或增大＜25%;進(jìn)展(PD):新病灶出現(xiàn)或原有病變?cè)龃蟆?5%。以CP+PR計(jì)算總有效率。放療結(jié)束后2周復(fù)查盆腔CT，評(píng)價(jià)病灶數(shù)目及大小變化。

1.5 放療相關(guān)毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照NCI毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)分為0～Ⅳ度。標(biāo)準(zhǔn)中未列出的毒副反應(yīng)則分為0(無);Ⅰ(輕度)，不影響正常生活;Ⅱ(中度):雖對(duì)正常生活有影響，但能耐受;Ⅲ(重度):不能耐受，須治療;Ⅳ(嚴(yán)重)，危及生命。試驗(yàn)組和對(duì)照組于放療開始至放療結(jié)束后2周內(nèi)每周至少查1次血常規(guī)，若有異常，每3～4 d復(fù)查，出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)，相應(yīng)使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人促紅細(xì)胞生成素、重組人促血小板生成素治療，必要時(shí)成分輸血，以白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白減少最顯著的1次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型進(jìn)行等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)、樣本均數(shù)t檢驗(yàn)或 χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 凝血狀態(tài) 放療前2組PT、APTT、D－二聚體和Fib比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。放療期間對(duì)照組出現(xiàn)1例右下肢DVT，其D－二聚體和Fib均明顯升高;試驗(yàn)組未出現(xiàn)DVT。放療后試驗(yàn)組患者的D－二聚體、Fib水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而PT、APTT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 2組患者放療前后PT、APTT、D－二聚體和Fib水平比較

2.2 近期療效 2組患者均完成放療計(jì)劃，并可評(píng)價(jià)療效。試驗(yàn)組總有效率為92.3%，對(duì)照組為92.0%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 毒副反應(yīng) 2組主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、皮膚反應(yīng)、直腸刺激反應(yīng)、膀胱刺激反應(yīng)，發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。2組均未出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。見表3。

表2 2組患者近期療效比較 例(%)

表3 2組患者毒副反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

DVT是惡性實(shí)體瘤的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為4%～20%，尸解發(fā)生率約50%［5］。惡性腫瘤細(xì)胞通過促凝血因子(組織因子、腫瘤促凝因子)直接觸發(fā)凝血系統(tǒng)，促血栓形成，或通過與機(jī)體細(xì)胞相互作用而產(chǎn)生促凝血因子，使腫瘤患者處于高凝狀態(tài)［6］。研究［3］發(fā)現(xiàn)，血栓形成與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成密切相關(guān)，抗凝治療可改善腫瘤患者預(yù)后。宮頸癌本身易侵犯宮旁組織或骨盆壁、盆腔淋巴結(jié)，壓迫盆腔靜脈，引起靜脈淤滯和炎癥，從而使患者處于高凝狀態(tài)。另外，腫瘤分期越晚，DVT 的風(fēng)險(xiǎn)越高［7］。Gadducci等［8］研究發(fā)現(xiàn)，根治性子宮切除和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)可能引起細(xì)胞因子釋放，而激活凝血系統(tǒng)，增加DVT風(fēng)險(xiǎn)。放療改變盆腔組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血流緩慢、淤滯，血栓易形成。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［9］比較宮頸癌患者放療期間使用或不使用重組血小板生成因子，試驗(yàn)組和對(duì)照組DVT的發(fā)生率分別為19%(11/57)和8%(4/52)(P＜0.05)?；颊咭坏┎l(fā)DVT，生活質(zhì)量明顯下降，醫(yī)療成本大幅增加，治療、監(jiān)測(cè)過程繁瑣、漫長，患者耐受性降低，生存期縮短，死亡率明顯增高。因此，尋找DVT預(yù)防方法十分重要。

D－二聚體是纖維蛋白降解過程中生成的交聯(lián)纖維蛋白的特異性產(chǎn)物，其水平升高可提升體內(nèi)高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。Khaira等［10］發(fā)現(xiàn)D－二聚體在DVT診斷中的敏感性為95%，特異性為40%，陽性預(yù)測(cè)值為48%，陰性預(yù)測(cè)值為95%。目前臨床上公認(rèn)D－二聚體含量的檢測(cè)是篩選DVT的良好指標(biāo)，尤其是陰性預(yù)測(cè)值，準(zhǔn)確率可達(dá)95%以上。有研究［11－12］對(duì)高凝狀態(tài)患者血小板、Fib、D－二聚體行篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)D－二聚體能正確反映體內(nèi)凝血酶和纖溶酶活性，而且溶栓治療后血漿D－二聚體監(jiān)測(cè)被證明能準(zhǔn)確反映纖溶活性的改變，并且在臨床應(yīng)用中是明顯有效的。Pavey等［13］研究發(fā)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移組D－二聚體高于肺癌局限組，提示D－二聚體變化對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D－二聚體對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測(cè)和控制作用。Fib是凝血酶和類凝血酶等促凝物質(zhì)的底物，參與止血、血小板聚集、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，并且是決定全血、血漿黏度的主要因素之一。Fib增高能引起血液黏度增高、血流減慢，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。Fib及其降解產(chǎn)物的血漿含量在惡性腫瘤患者體內(nèi)增高，可以增強(qiáng)血小板對(duì)腫瘤細(xì)胞的黏附，從而有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，放療后試驗(yàn)組患者D－二聚體、Fib水平分別為(502 ±296) μg·L－1、(3.95 ±1.15)g·L－1，低于對(duì)照組的(706 ± 332) μg·L－1、(4.60 ±1.67)g·L－1，提示回生口服液能改善宮頸癌患者放療期間的高凝狀態(tài)，減少DVT的發(fā)生率。

根據(jù)2007年ASCO頒布的腫瘤血栓預(yù)防指南［5］，低分子肝素在臨床預(yù)防血栓形成中應(yīng)用廣泛，我們亦發(fā)現(xiàn)多例患者使用該藥物后出現(xiàn)皮下注射部位瘀斑、皮下硬結(jié)及注射部位局部疼痛，甚至出血等情況，患者依從性差。田同德等［14］從血液高凝狀態(tài)的角度探討了腫瘤血瘀證與血流變學(xué)、微循環(huán)障礙、血凝狀態(tài)、腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)系，并在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，確定了活血化瘀的治療原則及防治對(duì)策，以期有效改善腫瘤血瘀證。回生口服液是由34味中藥組成的純中藥復(fù)方制劑，具有消癥化瘀、改善血液高凝狀態(tài)的作用。研究［15］證實(shí)，回生口服液能改善微循環(huán)，增加供血供氧，從而提高放療敏感性。對(duì)比低分子肝素，回生口服液在抗凝、活血治療過程中，顯示出良好的可耐受性。

綜上所述，回生口服液能改善宮頸癌患者放療后血液高凝狀態(tài)，預(yù)防DVT發(fā)生，而對(duì)放療療效及毒副反應(yīng)無影響。

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