張憲忠，高 磊，劉成龍

慢性腦供血不足（chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI）為常見缺血性腦血管病，多由高血壓、高血脂、糖尿病、動脈硬化等引起，是缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展過程的一個重要環(huán)節(jié)[1]，存在血栓前狀態(tài)，在此階段積極治療，對急性缺血性腦血管病有預(yù)防作用[2，3]。在臨床中觀察到慢性腦供血不足患者中醫(yī)分型屬氣虛血瘀證者較多，采用四蟲通絡(luò)膠囊治療，療效滿意，并發(fā)現(xiàn)對多種血栓前狀態(tài)因子有積極的干預(yù)作用。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考日本慢性腦供血不足診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①年齡≥45歲；②有頭暈、頭痛、頭沉三者之一，可伴睡眠障礙、記憶力障礙等自覺癥狀；③神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見腦的局灶性定位神經(jīng)體征；④支持動脈硬化所見：眼底動脈硬化改變（動靜脈直徑之比達(dá)1∶3）或可聞及頸部血管雜音；⑤頭部CT或磁共振成像（MRI）檢查未見異常或有腔隙性梗死灶；⑥頸部血管超聲檢查頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）＞0.11 cm，有頸動脈粥樣硬化斑塊或管腔狹窄表現(xiàn)，經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查提示腦灌流動脈有閉塞或狹窄；⑦排除其他疾病導(dǎo)致上述癥狀者。符合①、②、③、⑤、⑦、④或⑥者為入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]氣虛證及血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基本診斷要點(diǎn)：頭暈、頭痛、頭沉三者之一，兼見氣短乏力，神疲健忘，唇甲紫暗，肢體麻木，舌淡暗或見瘀斑，舌邊有齒痕，脈弱、遲、沉、澀等。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 明顯的肝、腎、心、肺功能障礙，腫瘤，血液病，低血壓，各種急慢性炎癥，應(yīng)用他汀類藥物的患者，風(fēng)濕免疫疾病，外周血管疾病，腦卒中及情感精神障礙患者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 因各種原因中斷治療者；未按規(guī)定治療，資料不全影響療效判定者；有嚴(yán)重不良反應(yīng)者（血液系統(tǒng)及肝腎損害、藥物過敏等）。

1.2 臨床資料 選擇2006年2月—2011年10月在我院腦病科住院及門診符合上述標(biāo)準(zhǔn)且知情同意的病人320例，采用隨機(jī)方法分為治療組、對照組，各160例。治療期間治療組脫落8例，實際進(jìn)入統(tǒng)計人數(shù)152例，男98例，女54例；年齡45歲～80歲（60.5歲±12.9歲）；伴高血壓病95例，糖尿病85例。對照組脫落7例，實際進(jìn)入統(tǒng)計人數(shù)153例，男97例，女56例；年齡45歲～80歲（59.1歲±13.5歲）；伴高血壓病96例，糖尿病89例。所有入組病例均行頭部CT或MRI、頸部血管超聲及TCD檢查，兩組性別、年齡、病程、癥狀等資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有可比性（P＞0.05）。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療，即原發(fā)病的常規(guī)藥物治療，高血壓患者應(yīng)用降壓藥物；糖尿病患者應(yīng)用降糖藥物，對照組加服尼莫地平30 mg，每日3次以改善腦供血。治療組在基礎(chǔ)治療上給予四蟲通絡(luò)膠囊口服，藥物組成：水蛭2 g，制烏梢蛇10 g，土鱉蟲10 g，醋制地龍10 g，三七5 g，丹參10 g，雞血藤10 g，桃仁10 g，紅花10 g，赤芍10 g，黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，白僵蠶10 g，制豨薟草10 g，川芎6 g，諸藥研細(xì)末混合后，分裝空心膠囊中，每粒含生藥0.3 g，每次6粒，日3次，溫水沖服，共服用2個月后，對比兩組療效，并觀察藥物的副反應(yīng)。

1.3.2 觀察指標(biāo)及方法 血栓前狀態(tài)標(biāo)志物：一氧化氮（NO）采用硝酸還原酶法測定；血管內(nèi)皮素－1（ET－1）采用ELISA法測定；纖維蛋白原（FIB）用凝固法測定；組織型纖溶酶原激活物抑制物（PAI－1）和組織纖溶酶原激活物（t－PA）采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定。安全性檢查：血、尿、糞三大常規(guī)；肝、腎功能及心電圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用率表示，組間比較用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平的比較（見表1）治療組治療后各指標(biāo)水平均較治療前有顯著改善（P＜0.01）。組間治療后比較，各指標(biāo)比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 兩組治療前后血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平的比較（±s）

表1 兩組治療前后血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平的比較（±s）

與本組治療前比較，1）P＜0.01；與對照組治療后比較，2）P＜0.01

組別 n NO（μmol/L） ET－1（pg/mL） FIB（g/L） PAI－1（ng/mL） t－PA（ng/mL）治療組 治療前 152 34.66±24.14 145.23±76.08 3.30±0.76 54.06±9.80 16.29±6.80治療后 152 56.73±25.311）2） 94.55±51.841）2） 2.94±0.771）2） 47.52±8.531）2） 22.35±7.591）2）對照組 治療前 153 34.50±21.50 139.67±65.47 3.29±0.75 53.95±9.87 16.13±6.66治療后 153 37.94±20.92 122.38±53.91 3.21±0.81 51.97±9.38 16.39±6.77

2.2 不良反應(yīng) 治療組中個別患者于治療期間出現(xiàn)嘈雜﹑腹脹等胃腸道反應(yīng)，給予對癥處理后癥狀即消失。治療中未發(fā)現(xiàn)安全性檢測指標(biāo)異常及過敏，未出現(xiàn)由于不良反應(yīng)而退出試驗者。

3 討 論

CCCI是指大腦整體水平的血液供應(yīng)減少[低于40mL/（200 g腦組織·min）～60 mL/（200 g腦組織·min）]的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血[6]。血栓前狀態(tài)是指多種因素引起的血管內(nèi)皮功能受損，血小板被激活，凝血因子活化，抗凝和纖溶系統(tǒng)功能減低的病理生理過程，是易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化[2]。內(nèi)皮細(xì)胞通過合成并釋放若干種血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管平滑肌的收縮或舒張。其中，舒張因子包括NO等；收縮因子主要包括ET，在以上因子的相互作用下，血管維持收縮和舒張的平衡。ET－1在ET中收縮血管最強(qiáng)。NO與ET間存在反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，ET產(chǎn)生后通過磷酸肌醇降解使L－精氨酸產(chǎn)生NO明顯增多，進(jìn)而抑制ET/NO的相對平衡，保護(hù)缺血的神經(jīng)細(xì)胞。當(dāng)缺血繼續(xù)加重，內(nèi)皮功能障礙，NO合成和釋放減少，ET/NO平衡失代償，加重了血管痙攣和血栓形成[7]。血漿中的FIB是血小板聚集的輻因子，參與動脈粥樣硬化形成的全過程，其含量升高還將增加血管血漿黏度，并致血管內(nèi)皮損傷，繼而引發(fā)腦梗死。因此，降低FIB是腦血管病治療的一個重要方面[8－11]。作為內(nèi)皮損傷的血漿標(biāo)志物t－PA和PAI－1是纖溶系統(tǒng)的兩個重要組成部分，是能夠比較準(zhǔn)確反映體內(nèi)纖溶能力的檢測指標(biāo)。t－PA來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要功能是溶解血管內(nèi)血栓，PAI－1為t－PA的抑制物，通過與t－PA迅速結(jié)合，使其失去活性達(dá)到抑制纖溶系統(tǒng)的活性，t－PA的下降與PAI－1上升在缺血性腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，抗凝、降纖等治療及對于預(yù)防腦梗死的進(jìn)一步形成具有十分重要的意義[12，13]。由于NO、ET－1、FIB、t－PA、PAI－1與腦動脈血栓的形成有密切的關(guān)系。因此本研究將其作為血栓前狀態(tài)的實驗室指標(biāo)，針對性強(qiáng)、科學(xué)可靠[6]。

CCCI多見于中老年人，《內(nèi)經(jīng)》云：“年四十而陰氣自半?！薄夺t(yī)林改錯》指出：“人過半百元?dú)庖烟?，氣虛無力推動血行”，“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血虛無氣，必停留而瘀”?，F(xiàn)代研究也認(rèn)為CCCI其病在腦，損及血管，氣虛帥血無力成瘀，瘀血阻于腦腑，清竅失養(yǎng)而發(fā)本病，屬本虛標(biāo)實，治療采用益氣活血法[14]。四蟲通絡(luò)膠囊是我院在防治缺血性中風(fēng)協(xié)定方基礎(chǔ)上而制作的院內(nèi)制劑，方中烏梢蛇、土元、地龍、水蛭四種蟲類藥搜風(fēng)活絡(luò)、活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)；三七、丹參、雞血藤、桃仁、紅花、川芎、赤芍養(yǎng)血活血通絡(luò)；黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)氣、化生新血，且三七與人參同屬五加科，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，三七皂苷與人參皂苷有相似的藥效，與黃芪共起補(bǔ)氣助活血之效；佐白僵蠶祛風(fēng)解痙，化痰散結(jié)，酒制豨薟草祛濕通絡(luò)，取痰瘀同源之意。諸藥合用，能補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀、通利脈道，從而具通竅養(yǎng)腦之效。現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、川芎能降低血液黏稠度、抗凝血、降低血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善腦血液循環(huán)[15]；川芎的主要成分川芎嗪能夠升高NO，降低ET－1，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，并能上調(diào)t－PA的分泌，影響內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶功能[16]。赤芍的有效成分可與ET－1特異性結(jié)合，抑制其活性[17]，蚯蚓的水提物有直接溶解纖維蛋白及纖溶原激物作用[18]。從本研究可發(fā)現(xiàn)，四蟲通絡(luò)膠囊能顯著升高NO，降低ET－1，改善ET－1/NO的比例，保護(hù)血管內(nèi)皮。并有效降低FIB，上調(diào)t－PA，抑制PAI－1，從而可起到抗凝、降纖等作用。

本研究顯示，四蟲通絡(luò)膠囊對改善CCCI患者的血栓前狀態(tài)有顯著效果（P＜0.01）。表明四蟲通絡(luò)膠囊能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，多靶點(diǎn)、多機(jī)制地干預(yù)CCCI患者血栓前狀態(tài)，并為治療CCCI提供了理論和實踐的依據(jù)。

[1] Torre JC.Alzheimers’s disease：How does it stait[J].J Alzheimers Dis，2002，4：497－512.

[2] 李東芳，李光來，連霞，等.慢性腦供血不足血栓前狀態(tài)標(biāo)志物水平變化及用藥干預(yù)后的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6（10）：1170－1171.

[3] 李光來，張秀華，李東芳，等.養(yǎng)血清腦顆粒對慢性腦供血不足患者血管內(nèi)皮功能的改善及血栓前狀態(tài)的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，24（3）：300.

[4] 近藤.無癥狀性腦血管病への對應(yīng)頸動脈病變の治療[J].日內(nèi)會雜志，2000，86（4）：781.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京.中國醫(yī)藥科技出版社，2002：163－168.

[6] 崔建祥，杜志剛，李輝，等.補(bǔ)陽還五湯對慢性腦供血不足患者血栓前狀態(tài)因子的影響[J].天津中醫(yī)藥，2009，26（3）：191.

[7] 苗延良，孫春銀，陳健.加服補(bǔ)陽還五湯對急性腦梗死患者ET－1和NO的影響[J].廣西中醫(yī)藥，2010，33（2）：10.

[8] 曹黎波.急性腦梗死患者東菱克栓酶治療中FIB監(jiān)測結(jié)果分析[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（8）：199.

[9] 李艷霞.Hcy、FIB、D－D聯(lián)合檢測在老年急性腦血管病診斷中的應(yīng)用[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（9）：55.

[10] 耿潔.聯(lián)合檢測Hcy、FIB、D－D對急性腦梗死患者臨床診斷價值的探討[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2011，26（1）：11.

[11] 潘健華，鄧碧蘭，余杏.急性腦梗死患者血清CRP和Fib檢測的臨床意義[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10（9）：1126.

[12] 鄭兵，池云.短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿vWF、tPA、PAI－1水平的觀察[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2006，20（2）：88.

[13] 周歡琴，謝海寶，肖震，等.檢測血漿uPA、uPAR、t－PA和PAI－1水平在缺血性心腦血管疾病發(fā)病中的意義[J].浙江檢驗醫(yī)學(xué)，2007，5（4）：11－12.

[14] 崔穎.中西醫(yī)對慢性腦供血不足的研究概況[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2011，5：46.

[15] 杜志剛，李輝，趙寶伶，等.通塞脈片對慢性腦供血不足血管內(nèi)皮功能及血栓前狀態(tài)的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，33（4）：303.

[16] 鄭思道，吳紅金.川芎嗪保護(hù)血管內(nèi)皮機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（7）：1004－1005.

[17] 冀蘭鑫，黃浩，李長志，等.赤芍藥理作用的研究進(jìn)展[J].藥物評價研究，2010，33（3）：233.

[18] 劉秀艷.地龍的藥理研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35（1）：106.