孫雷煥,張 超,顏 虹,曾令霞
腦血管病是危害人類健康和生命最常見的疾病之一。腦梗死是由于腦動脈粥樣硬化,血管內(nèi)膜損傷使腦動脈管腔狹窄,進(jìn)而因多種因素使局部血栓形成,使動脈狹窄加重或完全閉塞,導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死,引起神經(jīng)功能障礙的一種腦血管病。腦梗死的特點是發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、預(yù)后效果較差,易有后遺癥。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,如何選擇高效、廣譜,且不良反應(yīng)少的抗腦梗死藥物仍是目前研究的重點課題。
腦心通膠囊由十六味中藥組成,具有益氣活血、化瘀通絡(luò)之功。用于氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致中風(fēng)中經(jīng)絡(luò),半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)語謇及胸痹心痛、胸悶、氣短;腦梗死、冠心病心絞痛屬上述證候者。上市十幾年來,腦心通膠囊因其顯著的療效與安全性,逐步被臨床醫(yī)生和患者認(rèn)可,目前被廣泛應(yīng)用于心腦血管等疾病的治療。
本次研究通過運用循證醫(yī)學(xué)方法,對近15年發(fā)表的腦心通膠囊的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,以期更加科學(xué)、客觀評定腦心通膠囊治療腦梗塞(死)的療效及安全性。
1.1 文獻(xiàn)來源 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(后文以“W.F”簡稱)、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(Pub Med)、Cochrane圖書館(后文以“C.L”簡稱)
1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照國際循證醫(yī)學(xué)/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn),制定腦心通膠囊治療腦梗塞(死)的臨床對照試驗文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究采用隨機(jī)對照設(shè)計(RCT),樣本量≥10例的研究,是否采用盲法、有無失訪不限。②其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家或國際公認(rèn)的腦梗塞(死)標(biāo)準(zhǔn)(至少符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn))。③文獻(xiàn)中治療組干預(yù)措施為腦心通膠囊,以西藥或基礎(chǔ)治療為對照,其他干預(yù)措施如常規(guī)治療、其他藥物加載須在兩組間一致。④研究所納入的病例均為腦梗塞(死)并經(jīng)頭顱CT/MRI證實。⑤預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威,且至少包括神經(jīng)功能缺損評分改善、癥狀改善、日常生活能力評分、不良反應(yīng)、生存質(zhì)量評估中的1項。
1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對照臨床研究者;與其他藥物聯(lián)合用藥影響治療因果關(guān)系判斷者;描述性研究,無對照組;文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等),統(tǒng)計方法不恰當(dāng);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。
1.4 檢索策略 計算機(jī)檢索起止日期為1995年1月—2011年4月;中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(“W.F”)、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(Pub Med)、Cochrane圖書館(“C.L”)中相關(guān)內(nèi)容;英文檢索詞:Naoxintong、Nao xintong、Nao xin tong、cerebral infarction;中文檢索詞:腦心通、腦梗塞(死)。
1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 由兩名評價員獨立輸入數(shù)據(jù),采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件Rev Man4.3進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)值,計數(shù)資料二分類數(shù)據(jù)采用危險比RR(risk ratio,RR)及其95%的可信區(qū)間(Confidence Interval,CI),計數(shù)資料采用權(quán)重的均數(shù)差(Weighted Mean Difference,WMD)及其可信區(qū)間95%CI表示干預(yù)結(jié)果。
納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗,檢驗水準(zhǔn)α=0.1;用I2評估異質(zhì)性大小,I2<25%表明異質(zhì)性較小,25%<I2<50%則為中等度異質(zhì)性,I2>50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。依據(jù)納入文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù),以單個研究估計得來的治療效果作為X軸,以1/SE代替每項研究的樣本量作為Y軸,利用Rev Man 4.3繪制倒漏斗圖。若倒漏斗圖近似對稱,認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚;反之,則認(rèn)為可能存在發(fā)表偏倚。
2.1 臨床療效 共有47篇[1-47]隨機(jī)對照試驗報告了臨床療效,I2=66.8%(有效率),中度異質(zhì)性,漏斗圖可見,無明顯的發(fā)表偏倚(見圖1)。采用固定效應(yīng)模型分析,總體而言腦心通膠囊組臨床療效有效率比對照組高22%[RR:1.22,95%CI(1.17,1.27)](見圖2)。
圖1 腦心通治療腦梗塞的臨床療效的倒漏斗圖
圖2 腦心通治療腦梗塞的臨床療效的森林圖
2.2 神經(jīng)功能缺損評分 共有22篇隨機(jī)對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗塞患者神經(jīng)功能缺損評分的影響,其中17篇[3-5,9,11,17,21,24,25,28,31,32,40,48-51]采用神經(jīng)功能學(xué) 評 分(NDS),I2=95.1%,異質(zhì)性較高;5例采用歐洲卒中量表(ESS)評分,I2=20.1%,異質(zhì)性低。腦心通膠囊組治療后神經(jīng)功能缺損評分明顯低于對照組:NDS評分[RR:-3.92,95%CI(-5.33,-2.51)](見圖3);ESS評分[RR:4.29,95%CI(2.13,6.45)](見圖4)。倒漏斗圖提示存在一定的發(fā)表偏倚。
圖3 腦心通治療腦梗塞對神經(jīng)功能缺損評分影響的森林圖(NDS)
圖4 腦心通治療腦梗塞對神經(jīng)功能缺損評分影響的森林圖(ESS)
2.3 全血高切黏度 共 有 14篇[6,18,19,35,39,45,47,49-53,55,56]隨 機(jī) 對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗死患者全血高切黏度的影響,I2=91.4%,異質(zhì)性較高。倒漏斗圖提示無明顯發(fā)表偏倚。腦心通膠囊組治療后全血高切黏度明顯低于對照組[RR:-0.35,95%CI(-0.59,-0.10)](見圖5)。
圖5 腦心通治療腦梗塞對全血高切黏度影響的森林圖
2.4 全血低切黏度 共有14篇[6,18,19,35,39,45,47,49-53,55,56]隨機(jī)對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗塞患者全血低切黏度的影響,I2=96.3%,異質(zhì)性較高。倒漏斗圖提示存在一定發(fā)表偏倚。腦心通膠囊組治療后全血低切黏度明顯低于對照組[RR:-2.04,95%CI(-2.69,-0.39)](見圖6)。
圖6 腦心通治療腦梗塞對全血低切黏度影響的森林圖
2.5 血漿黏度 共有16篇[6,15,18,19,28,33,35,39,40,45,47,49-52,55]隨機(jī)對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗塞患者血漿黏度的影響,I2=96.3%,異質(zhì)性較高。漏斗圖提示有一定發(fā)表偏倚。腦心通膠囊治療后血漿黏度明顯低于對照組[RR:-0.21,95%CI(-0.32,-0.11)](見圖7)。
圖7 腦心通膠囊治療腦梗塞對血漿黏度影響的森林圖
2.6 其他指標(biāo) 腦心通膠囊與對照組比較,治療后低密度脂蛋白、總膽固醇、全血黏度、纖維蛋白原、血小板聚集率明顯低于對照組,高密度脂蛋白明顯高于對照組;三酰甘油、紅細(xì)胞比容差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。
表1 腦心通膠囊治療腦梗死其他指標(biāo)療效的綜合分析
2.7 不良反應(yīng) 共有20篇隨機(jī)對照試驗報告了腦心通膠囊治療腦梗塞的不良反應(yīng),腦心通治療組的研究例數(shù)為1 346例,其中不良反應(yīng)例數(shù)為28例。雖然從不良反應(yīng)的情況可以推測一些反應(yīng)可能與基礎(chǔ)治療有關(guān),但報告內(nèi)容不詳細(xì)且未說明是否經(jīng)過因果關(guān)聯(lián)分析,因此無法做出正確判斷。主要的不良反應(yīng)類型為:輕度惡心(11例)、胃腸道反應(yīng)(4例)、胃部不適(9例)、上腹部不適(10例)、輕度頭昏(1例)、反酸(1例)。
缺血性腦血管病是臨床常見病和多發(fā)病,具有發(fā)病率、致殘率及復(fù)發(fā)率高的特點,嚴(yán)重影響著患者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。腦梗死又稱缺血性腦卒中,是指腦組織局部動脈血流灌注減少或完全中斷,停止供血、供氧,引起該組織壞死、軟化。
從腦梗死的治療包括早期溶栓、抗凝、擴(kuò)血管、擴(kuò)容、降纖、腦保護(hù)、抗血小板聚集、亞低溫、中藥和康復(fù)等,但都有一定的局限性。中醫(yī)理論認(rèn)為供血不足乃萬病之源,故采用益氣活血、化瘀通絡(luò)為主要治法。方中選用黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、桃仁、紅花、乳香、沒藥益氣活血,桑枝、桂枝、雞血藤、牛膝、水蛭、全蝎、地龍化瘀通絡(luò)。臨床上主治氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻證,癥見半身不遂,肢體麻木,口眼歪斜,舌強(qiáng)語蹇等,取得滿意療效,總有效率達(dá)95.6%。藥理實驗表明,黃芪具有顯著的抗氧化、降血脂作用;丹參可降低血中低密度脂蛋白及三酰甘油的含量,降低主動脈壁膽固醇含量;川芎、紅花對血小板聚集有抑制和解聚作用,當(dāng)歸、川芎還具有降血脂、抗血栓的作用;黃芪、川芎可提高心肌細(xì)胞的抗缺氧能力,降低心肌耗氧量,對心肌細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用;全蝎能降低纖溶酶原含量和凝血酶活性,具有抗血栓作用;地龍、全蝎含大量的如水解蛋白酶等多種血栓溶解因子(BDF)可降低膽固醇,減少動脈硬化斑塊,溶解血栓。腦心通能明顯降低血液黏度、膽固醇水平,使沉淀于管壁的脂質(zhì)、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝;并能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力,抑制紅細(xì)胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度,從而促進(jìn)血液流暢,增加組織對氧的利用,使缺血區(qū)及梗塞部位的缺血、缺氧狀態(tài)得到改善。治療前后結(jié)果比較表明,腦心通能明顯降低血液黏度、膽固醇水平,使沉淀于管壁的脂質(zhì)、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝;并能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力,抑制紅細(xì)胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度,從而促進(jìn)血液流暢,增加組織對氧的利用,使缺血區(qū)及梗塞部位的缺血、缺氧狀態(tài)得到改善。另外,藥理學(xué)研究證實,腦心通成分中的川芎嗪可透過血腦屏障,解除腎上腺素引起的血管平滑肌痙攣、擴(kuò)張血管、降低血液黏度,改善血液循環(huán),從而減輕腦水腫,保護(hù)血腦屏障,加快了腦細(xì)胞功能的恢復(fù)。
從Meta分析的倒漏斗圖來看,納入的研究質(zhì)量高低不等,可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚;另外,各RCT試驗化療方案和給藥劑量、強(qiáng)度的不同,可能導(dǎo)致了本研究的局限性。但本研究結(jié)果表明,腦心通膠囊治療腦梗塞的臨床療效明顯優(yōu)于對照組,明顯改善神經(jīng)功能缺損狀況,且明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原)的結(jié)果。因此腦心通在治療腦梗塞方面,無論從中醫(yī)理論、現(xiàn)代藥理研究及本研究結(jié)果,均進(jìn)一步證實腦心通對腦梗死治療的療效確切,與其他藥物相比較,具有很好的應(yīng)用前景。
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