黃越冬 段金梅 莫建偉 向紹通

(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省人民醫(yī)院老年病研究所神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510080)

顱內(nèi)外供血?jiǎng)用}狹窄是缺血性腦卒中的主要原因之一，血管內(nèi)支架成形術(shù)已成為治療顱內(nèi)-外動(dòng)脈狹窄的主要方法之一。但置入支架存在血栓形成、腦出血、再狹窄以及過度灌注等并發(fā)癥。其中20%～30%的金屬裸支架置入患者在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(ISR)〔1〕。3-羥基3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑即他汀類藥物在缺血性腦卒中二級預(yù)防中的有效性已得到公認(rèn)，而且他汀類藥物具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖移動(dòng)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)等多向性效應(yīng)。本研究通過分析他汀類藥物對顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄支架置入術(shù)后超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)的影響，間接了解這類藥物對ISR中炎癥環(huán)節(jié)的抑制作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年6月至2011年4月在我科住院的癥狀性及非癥狀性腦血管狹窄并行血管內(nèi)支架成形術(shù)治療的患者68例，其中男 50例，女 18例，年齡 63～83〔平均(69.5±9.2)〕歲。68例患者隨機(jī)分為兩組，治療組34例，對照組34例。全部入選患者術(shù)前均經(jīng)頭顱MRA/CTA及全腦血管造影(DSA)檢查，明確病變血管的結(jié)構(gòu)以及側(cè)支循環(huán)狀況，并除外合并存在的顱內(nèi)腫瘤或動(dòng)靜脈畸形(AVM)。血管狹窄的測量方法采用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)(NASCET)。腦動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)治療的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)符合2005年介入神經(jīng)放射診斷治療規(guī)范缺血性腦血管病介入治療要求〔2〕。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者年齡、性別、合并其他疾病、顱內(nèi)外病變分布等均無顯著差異。見表1。兩組患者支架置入前5 d開始口服兩種抗血小板藥物，阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1次/d;治療組同時(shí)加用阿托伐他汀20 mg/d。所有患者按照指南標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病變部位選擇自膨式支架或球擴(kuò)式支架，由同一組醫(yī)師完成造影及血管內(nèi)治療，以支架完全覆蓋斑塊，重要穿支保留，殘存狹窄率＜20%為技術(shù)成功。術(shù)后用藥同術(shù)前，維持6個(gè)月，然后減量為服用阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg維持。

表1 兩組患者一般資料比較〔n(%)，n=34〕

1.2.2 觀察指標(biāo) ①生化指標(biāo):入院時(shí)及血管內(nèi)治療術(shù)后1 d、3個(gè)月、6個(gè)月后分別檢測血清IL-6和血漿hs-CRP水平。IL-6試劑盒由法國Diaclone公司提供。hs-CRP試劑盒由加拿大Beckman公司提供，正常范圍0～7.44 mg/L。同時(shí)檢測血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、肝、腎功能。②術(shù)后隨訪:術(shù)后常規(guī)隨訪3、6個(gè)月。同時(shí)行頭顱MRA/CTA或全腦DSA，記錄患者缺血性腦卒中、支架術(shù)后再狹窄、靶血管血運(yùn)重建、死亡等事件發(fā)生情況。支架術(shù)后再狹窄概念:以管徑丟失≥50%為有意義。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床隨訪結(jié)果 兩組患者共植入支架84枚，治療組44枚，對照組40枚，術(shù)后成功率100%。治療組無ISR事件、再次靶血管血運(yùn)重建及死亡病例。對照組同期發(fā)生ISR事件4例(占植入支架的10.0%)，無靶血管病變再次血運(yùn)重建及死亡病例。治療組ISR事件發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.678，P ＞0.05)。

2.2 兩組患者炎癥指標(biāo)變化 兩組患者基線血清hs-CRP及IL-6差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。血管內(nèi)治療術(shù)后24 h血清hs-CRP及IL-6較術(shù)前明顯增高(P＜0.05)，對照組較治療組增高更明顯(P＜0.05);術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月兩組患者血清hs-CRP及IL-6均有下降，但治療組下降較對照組更明顯(P＜0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 所有患者均完成6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組疲乏、惡心2例，未見肌酶升高、肌痛、肌病及肝、腎功能異常。

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后24 h、3、6個(gè)月血清hs-CRP及IL-6水平比較(x ± s，n=34)

3 討論

血管ISR的發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為與球囊排空以后的血管彈性回縮、血管損傷以后的內(nèi)膜增生以及晚期負(fù)性重塑有關(guān)。新生內(nèi)膜的形成是由包括炎癥反應(yīng)，血小板活化，平滑肌細(xì)胞移動(dòng)和增殖，內(nèi)皮愈合，細(xì)胞外基質(zhì)加工，新生血管形成等一連串的分子和細(xì)胞學(xué)事件所觸發(fā)〔3〕。血管內(nèi)超聲和尸體解剖揭示，在支架置入后1個(gè)月內(nèi)動(dòng)脈壁的炎癥反應(yīng)是主要的組織發(fā)現(xiàn)，主要由組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肉芽組織以及中性白細(xì)胞組成。炎癥反應(yīng)程度和支架內(nèi)新生膜的數(shù)量有密切的相關(guān)性。Brasen等〔4〕發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后包括CRP、IL-6、IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、可溶性CD40配體(sCD40-L)在內(nèi)的臨床炎癥標(biāo)志物與ISR有關(guān)。而hs-CRP和IL-6作為普遍的炎癥標(biāo)記物，同時(shí)被認(rèn)為是缺血性腦血管病中可靠的、重要的危險(xiǎn)因子標(biāo)記物。

本研究結(jié)果表明，血管內(nèi)支架成形術(shù)后血清hs-CRP及IL-6含量顯著升高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致〔5〕，支持hs-CRP等參與了支架成形術(shù)后的炎癥反應(yīng)過程，考慮與球囊、支架機(jī)械性擴(kuò)張引起的血管內(nèi)膜損傷有關(guān)。斑塊破裂、內(nèi)皮細(xì)胞受損后，巨噬細(xì)胞活化分泌細(xì)胞因子IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，刺激并誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白，如CRP等，使炎癥效應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大。Li等〔6〕在觀察腎動(dòng)脈植入支架引起炎癥反應(yīng)過程中，發(fā)現(xiàn)金屬裸支架作為異物，還可以引起敏感人群持續(xù)的炎癥反應(yīng)，由此引起內(nèi)膜增生和ISR的發(fā)生。本研究同樣提示支架本身或內(nèi)膜的重塑過程可能是術(shù)后炎癥反應(yīng)持續(xù)存在的重要因素。由此可見血管內(nèi)介入治療后可在較長時(shí)間內(nèi)存在一定程度的炎癥反應(yīng)，并可推測炎癥強(qiáng)度與ISR相關(guān)。因此，阻斷炎癥因子的生物學(xué)效應(yīng)可能是預(yù)防ISR發(fā)生的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

他汀類藥物具有強(qiáng)有力的抗炎功效，能夠抑制許多炎癥因子的表達(dá)，降低血清炎癥標(biāo)志物，對炎癥反應(yīng)過程各階段有抑制作用，如降低CRP濃度、抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附和影響炎癥因子產(chǎn)生等〔7，8〕。有研究顯示，阿托伐他汀治療組急性冠脈綜合征(ACS)患者的CRP降低34%，并且該效應(yīng)獨(dú)立于他汀類降低LDL-C的作用〔9〕。施中平等〔10〕報(bào)導(dǎo)阿托伐他汀能降低代謝綜合征患者體內(nèi)部分炎癥因子水平，提示阿托伐他汀能降低術(shù)后炎癥因子水平，減輕支架后血管內(nèi)皮急慢性炎癥損傷。

盡管本文顯示腦血管狹窄患者支架植入術(shù)后存在炎癥因子變化，他汀類藥物有降低炎癥水平的作用，并推測他汀類藥物可能通過抑制炎癥反應(yīng)，從而減少ISR發(fā)生;但在6個(gè)月隨訪中治療組ISR事件發(fā)生率與對照組并無顯著差異。出現(xiàn)這種情況考慮ISR除與炎癥有關(guān)外，同時(shí)也與患者情況、基因等多因素有關(guān);同時(shí)，研究樣本量少，觀察到的ISR病例少，也限制了進(jìn)一步分析。今后將擴(kuò)大樣本量觀察，以進(jìn)一步闡明炎癥強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)效等因素對ISR的影響，為他汀類藥物有效干預(yù)提供確切依據(jù)。

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