劉運(yùn)陽 秦 玲 吳海帝 徐國良

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部心內(nèi)科，吉林 長春 130031)

鈣離子拮抗劑是治療高血壓的一線藥物〔1〕。拉西地平是第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過阻滯電壓依賴性L-型鈣通道，減少跨膜Ca2+內(nèi)流，擴(kuò)張血管，從而降低血壓〔2〕。由于其具有獨(dú)特的高親脂性、高血管選擇性、良好的耐受性以及較長的半衰期，取得了理想的降壓效果。國產(chǎn)拉西地平1995年被批準(zhǔn)在我國上市，逐漸成為治療輕、中度原發(fā)性高血壓的首選藥物之一〔3〕。多年來，盡管國產(chǎn)拉西地平降壓療效得到了肯定并且進(jìn)行了多項(xiàng)臨床病例對照研究，但是對于研究的質(zhì)量未進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，影響了結(jié)果的可信度。本文對已公開發(fā)表的國產(chǎn)拉西地平治療原發(fā)性高血壓的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，旨在獲得國產(chǎn)拉西地平治療原發(fā)性高血壓療效和安全性的最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于國產(chǎn)拉西地平治療高血壓的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。研究對象為符合《中國高血壓防治指南》(1999年版)或WHO高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕、中度原發(fā)性高血壓患者〔4，5〕。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn):試驗(yàn)組為國產(chǎn)拉西地平，對照組為陽性抗高血壓藥物。療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用1993年衛(wèi)生部《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的高血壓療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，不良事件由研究者根據(jù)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查判定。排除研究對象有嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎器官功能障礙者和糖尿病者，排除聯(lián)合用藥及不能完成隨訪者。

1.2 觀察指標(biāo) 藥物治療總有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.3 檢索策略 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊4.2.7〔7〕的要求，利用計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫(2011年第2期)、Ovid-medline全文數(shù)據(jù)庫(1966～2011.06)、PubMed數(shù)據(jù)庫(1948～2011.06)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(1966～2011.06)、中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫(CNKI)(1993.10～2011.06)、萬方數(shù)字化期刊庫(1998.01～2011.06)及維普數(shù)據(jù)庫(1989～2011.06)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇試驗(yàn)、評價(jià)質(zhì)量，提取資料，并用RevMan4.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共初檢出114篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選最終納入12篇13項(xiàng)關(guān)于拉西地平與其他抗高血壓藥物治療原發(fā)性高血壓的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。檢索詞為:拉西地平、高血壓、Lacidipine、hypertension。通過查到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)回溯性檢索和引文檢索作為補(bǔ)充。

1.4 納入文獻(xiàn)一般情況 計(jì)算機(jī)檢索共初檢出114篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入12篇文獻(xiàn)13項(xiàng)研究〔8～19〕。

1.5 質(zhì)量評價(jià) 采用Jadad等〔20〕制定的量表評價(jià)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。計(jì)分1～5分，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由兩名評價(jià)員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件RevMan4.2進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn):納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1;用I2評估異質(zhì)性大小，I2＜50%表示異質(zhì)性較小，I2＞50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并從試驗(yàn)質(zhì)量、藥物種類、藥物療程及劑量等方面進(jìn)行亞組分析以探討產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn) 有效性:I2=5.6%;安全性:I2=22.8%。表明12篇文獻(xiàn)13項(xiàng)研究的有效性及其所提供的不良反應(yīng)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.2 國產(chǎn)拉西地平治療原發(fā)性高血壓有效性的Meta分析12篇文獻(xiàn)13項(xiàng)研究均以國產(chǎn)拉西地平為試驗(yàn)組，對照組涉及的陽性抗高血壓藥物為貝尼地平、卡托普利、硝苯地平控釋片、尼群地平、賴諾普利、氨氯地平、硝苯地平。Meta分析結(jié)果顯示總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，拉西地平的有效率優(yōu)于對照組。見圖1。

2.3 國產(chǎn)拉西地平治療原發(fā)性高血壓安全性的Meta分析在納入的12篇13項(xiàng)研究文獻(xiàn)中，國產(chǎn)拉西地平及對照組治療原發(fā)性高血壓的主要不良反應(yīng)有輕度頭痛、面紅、心悸、輕度浮腫等。Meta分析結(jié)果顯示拉西地平的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

2.4 納入研究的Jadad評分 納入的12篇文獻(xiàn)13項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中3篇文獻(xiàn)3項(xiàng)研究采用了盲法。3篇文獻(xiàn)3項(xiàng)研究描述了具體實(shí)施方案，12篇文獻(xiàn)均記錄了失訪或退出病例資料。根據(jù)Jadad量表評分標(biāo)準(zhǔn)，3篇文獻(xiàn)3項(xiàng)研究均為高質(zhì)量研究。見表1。

2.5 納入研究的發(fā)表偏倚評估 由于納入的研究數(shù)量較多，故采用肉眼觀察總有效率漏斗圖，圖形基本對稱，認(rèn)為無發(fā)表偏倚。

圖1 有效性森林圖

圖2 安全性森林圖

表1 各納入研究的基本資料

3 討論

鈣拮抗劑根據(jù)藥物核心分子結(jié)構(gòu)和作用于L-型鈣通道不同的亞單位分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，主要通過阻滯細(xì)胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減弱興奮-收縮耦聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性而起到降壓作用，具有起效迅速、降壓療效和幅度相對較強(qiáng)、對糖脂代謝無影響等特點(diǎn)。

拉西地平作為具有長效和高血管選擇性的鈣拮抗劑，脂溶性高于其他鈣離子拮抗劑，可在細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層中聚積，在清除階段不斷釋放〔21〕。口服吸收完全，3～5 h達(dá)峰值濃度，與血漿蛋白結(jié)合率接近99%。盡管半衰期14 h，卻有持久的降壓作用。大部分在肝臟代謝，尤其適用于腎功能不全的患者。由于拉西地平對血管平滑肌有較高的選擇性，因而很少引起反射性心動過速〔22〕。

本研究系統(tǒng)評價(jià)12篇文獻(xiàn)13項(xiàng)研究，結(jié)果表明，國產(chǎn)拉西地平治療輕、中度原發(fā)性高血壓具有更好的降壓療效。但本研究納入的文獻(xiàn)中，大多數(shù)對于隨機(jī)方法介紹不詳細(xì)，且僅3篇使用雙盲研究，可能影響Meta分析結(jié)果的可信度。所以，需要更多雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)以獲得更佳的臨床證據(jù)。

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