朱昭章，鄒 凡，方如美

(中國(guó)人民解放軍第303醫(yī)院腎病科，廣西 南寧 530021)

大部分維持血液透析(MHD)患者接受重組人促紅細(xì)胞生成素(促紅素，rHuEPO)治療后，其血紅蛋白能達(dá)到理想水平，但尚有約1/4的患者療效不佳，產(chǎn)生rHuEPO抵抗[1]。胰島素抵抗(IR)是指機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)減退，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)即胰島素敏感細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取及處置的抵抗，常伴有高胰島素血癥。研究表明，IR及高胰島素血癥與腎臟疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2-3]。導(dǎo)致rHuEPO治療抵抗有多種因素，胰島素抵抗對(duì)促紅素反應(yīng)性影響報(bào)道甚少，本文旨在探討兩者的相關(guān)性，以其為腎性貧血的治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī)血液透析6個(gè)月以上，常規(guī)補(bǔ)鐵，監(jiān)測(cè)鐵蛋白＞200 ng/ml且＜800 ng/ml、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度大于20%且小于50%，所有患者均予重組人促紅細(xì)胞生成素治療[100 U/(kg·周)]，分2～3次皮下注射，均于透析后皮下注射(克隆怡寶)最近3個(gè)月內(nèi)無(wú)出血或輸血史，除腎性貧血外無(wú)血液系統(tǒng)疾病，并排除各種感染、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤、嚴(yán)重心衰及活動(dòng)性系統(tǒng)疾病，近期未使用過(guò)免疫抑制劑。所有入選患者每次血透采用聚砜膜透析器及碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 ml/min，血流量200～300 ml/min，透析頻率2～3次/周，3～4 h/次，維持尿素清除指數(shù)(Kt/V)值均＞1.2。

1.2 研究對(duì)象 在患者知情同意下選擇2008年1月至2011年1月在我院住院和門診接受維持性透析的具有完整資料的糖尿病腎病患者12例，其中男8例，女4例，平均(58.20±22.80)歲，非糖尿病腎病患者66例，其中男43例，女23例，平均(54.20±12.20)歲，透析齡6～22個(gè)月，非糖尿病腎病患者原發(fā)病為慢性腎小球腎炎33例，高血壓腎病13例，痛風(fēng)性腎病5例，慢性梗阻性腎病5例，多囊腎4例，其他6例。同時(shí)選擇年齡、性別匹配的12例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男7例、女5例，平均(53.3±25.20)歲。

1.3 研究方法 (1)對(duì)所有受檢者測(cè)量身高(m)、透析后干體重(kg)、近12周來(lái)平均每周促紅素使用總量。(2)于透析日空腹取靜脈血測(cè)血紅蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)、血白蛋白(Alb)、空腹血糖(FPG)、胰島素(FIN)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a(Lpa)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、甲狀旁腺激素(iPTH)。(3)以最近12周平均每周促紅素使用總量與血紅蛋白比值(rHuEPO/Hb)作為促紅素敏感性指標(biāo)；采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)估胰島素抵抗程度，HOMA-IR=空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5；體重指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(Kg)/身高(m2)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計(jì)量資料兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組間的比較采用單因素方差分析；率的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性研究計(jì)量資料采用Pearson相關(guān)、計(jì)數(shù)資料采用Spearman相關(guān)分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HOMA-IR為偏態(tài)發(fā)布，以自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 組間各項(xiàng)指標(biāo)比較 rHuEPO/Hb比值的中位數(shù)為10.88，以＞10.88定義為促紅素低反應(yīng)，糖尿病腎病組及非糖尿腎病組均存在促紅素低反應(yīng)，分別為56.6%和32.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。糖尿病腎病組、非糖尿病腎病組與正常對(duì)照組相比，性別、年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，基線具有可比性，但兩組均有明顯增高的TG、TC、LDL、iPTH、Lpa(P＜0.05)，同時(shí)hs-CRP、HOMA-IR也明顯增高(P＜0.05)，而其中糖尿病腎病組 TG、LDL、Lpa、hs-CRP、HOMA-IR均較非糖尿病腎病組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，此外兩組Alb、HDL-C均較正常組低(P＜0.05)，糖尿病腎病組Alb下降更為明顯，與非糖尿病腎病組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 組間各項(xiàng)指標(biāo)比較(例，±s)

表1 組間各項(xiàng)指標(biāo)比較(例，±s)

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與對(duì)照組、非糖尿病腎病組比較，**P＜0.05；與非糖尿病腎病組比較，△P＜0.05。

項(xiàng)目 糖尿病腎病(n=12)非糖尿病腎病組(n=66)對(duì)照組(n=12)性別(男/女)年齡(歲)BMI Alb(mg/L)iPTH(pg/mol)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)Lpa(mg/L)hs-CRP(mg/L)HOMA-IR促紅素低反應(yīng)發(fā)生率(%)8/4 58.20±22.80 24.66±2.71 31.36±8.68**472.76±112.14*5.13±1.66**6.08±1.69*0.92±0.32*5.19±1.27**650.18±190.67**8.58±2.25**8.39±1.89**56.6△43/23 54.20±12.20 24.77±2.47 38.22±7.32*388.77±96.23*4.56±1.88*5.86±1.12*0.99±0.44*4.81±1.29*580.17±220.22*5.26±2.58*6.44±2.37*32.4 7/5 53.3±25.20 23.65±3.67 55.33±6.17 42.23±13.77 1.22±0.98 4.06±0.87 1.45±0.38 1.08±0.47 180.17±110.11 0.56±0.21 2.85±2.21-

2.1 rHuEPO/Hb相關(guān)分析結(jié)果 單因素相關(guān)分析表明，rHuEPO/Hb 比值與 Alb(r=-0.166，P＜0.05)、HDL(r=-0.233，P＜0.05)呈負(fù)相關(guān)，與iPTH(r=0.382，P＜0.05)、TG(r=0.258，P＜0.05)、hs-CRP(r=0.399，P＜0.05)和HOMA-IR(r=0.416，P＜0.05)呈正相關(guān)，見(jiàn)表2。進(jìn)一步行偏相關(guān)分析，結(jié)果示rHuEPO/Hb與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.461，P＜0.05)，說(shuō)明HOMA-IR是rHuEPO/Hb的獨(dú)立相關(guān)因素。

表2 rHuEPO/Hb相關(guān)分析結(jié)果

3 討論

自將rHuEPO應(yīng)用于治療慢性腎衰透析患者的腎性貧血以來(lái)，大多數(shù)透析患者應(yīng)用重組人紅細(xì)胞生成素后血紅蛋白(Hb)能達(dá)到靶目標(biāo)值，他們的生活質(zhì)量大為改善，但仍有少數(shù)透析患者Hb不能達(dá)到靶目標(biāo)值，稱為促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)性，主要是由于鐵劑缺乏和促紅素用量偏低，此外感染/炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、鋁中毒等均可引起EPO低反應(yīng)性。

本研究中入選病例基本排除了鐵缺乏及透析不充分，結(jié)果提示糖尿病組及非糖尿病組均存在促紅素低反應(yīng)，分別為56.6%和32.4%，糖尿病組MHD患者更為明顯。組間比較及相關(guān)分析均提示Alb、TG、HDL、hs-CRP、HOMA-IR為促紅素敏感性的影響因素，進(jìn)一步行偏相關(guān)分析排除Alb、iPTH、Apa、hs-CRP的影響后，rHuEPO/Hb與HOMA-IR獨(dú)立相關(guān)。以上結(jié)果表明，提示在排除機(jī)體鐵缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、脂代謝異常、炎癥反應(yīng)影響的情況下，HOMA-IR是影響rHuEPO療效的主要因素之一。與本研究結(jié)果類似，Abe等[4]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與促紅素低反應(yīng)性相關(guān)，糖尿病維持血液透析患者更易發(fā)生胰島素抵抗和促紅素低反應(yīng)性，可進(jìn)一步推斷胰島素抵抗和促紅素低反應(yīng)性有關(guān)。許多文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病腎病患者比非糖尿病腎病患者更易發(fā)生腎性貧血[5-6]，即使在沒(méi)有腎功能減退時(shí)發(fā)病率也更高[7-9]。這可能與胰島素樣生長(zhǎng)因子、糖基化終末產(chǎn)物、早期大量蛋白丟失和自主神經(jīng)病變等因素有關(guān)[10-11]。

IR即胰島素的敏感性下降，是指機(jī)體胰島素的靶組織器官(肝臟、肌肉、脂肪組織)對(duì)胰島素的反應(yīng)敏感性降低、受損或喪失而產(chǎn)生一系列病理變化和臨床癥狀，它包括糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能以及基因表達(dá)等方面的功能異常。多項(xiàng)研究表明，IR及高胰島素血癥與腎臟疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2，12]。終末期腎臟病患者中普遍存在IR現(xiàn)象，上海市調(diào)查結(jié)果顯示，CRF患者中有IR者占47.0%，尿毒癥中約為80%[13]，美國(guó)非糖尿病腎病CRF患者的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這一現(xiàn)象[14]。研究表明IR可能通過(guò)下列機(jī)制導(dǎo)致腎損害：①使腎小球內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致微量白蛋白尿；②促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、纖溶酶原激活抑制物-1等物質(zhì)分泌而加重腎損害；③激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1和一氧化氮的比例加重腎損害；④激活氧化應(yīng)激反應(yīng)[15]。終末期腎臟病患者中IR的發(fā)生率顯著高于正常人群，可能與胰島素清除減少、胰島素結(jié)合活性降低、貧血、尿毒癥毒素蓄積、運(yùn)動(dòng)減少、代謝性酸中毒、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D缺乏和炎癥等有關(guān)[16]。IR可以引起尿毒癥患者脂代謝紊亂，本研究也發(fā)現(xiàn)，無(wú)論糖尿病組或非糖尿病MHD患者均合并有TG、TC、LDL、Lpa增高，IR可導(dǎo)致葡萄糖攝取和對(duì)游離脂肪酸的抑制減弱，可導(dǎo)致肝臟合成和分泌極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂量的增加，且胰島素抵抗時(shí)，脂蛋白醋酶的活性減弱，極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂的清除減少，而肝醋酶和膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白活性反而升高，這些形成特異的高低密度脂蛋白、高甘油三脂、低高密度脂蛋白的脂質(zhì)結(jié)果。這些紊亂已被證明能增加尿毒癥患者心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)性，從而導(dǎo)致終末期腎病患者的死亡率增加。

本研究發(fā)現(xiàn)rHuEPO/Hb與hs-CRP呈正相關(guān)，提示微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致促紅素低反應(yīng)的相關(guān)因素之一。hs-CRP是急時(shí)相反應(yīng)蛋白的主要成分之一，可作為慢性腎功能衰竭(CRF)和維持性血液透析患者慢性微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物[17]。Kaysen[18]認(rèn)為，由于氧化應(yīng)激增強(qiáng)、糖基化終產(chǎn)物在腎衰竭時(shí)清除減少，腎衰竭本身可以導(dǎo)致炎癥應(yīng)答，使急性實(shí)相反應(yīng)蛋白升高。McIntyre等[19]發(fā)現(xiàn)血液透析患者中高達(dá)53%的患者CRP升高。血液透析患者CRP升高的原因尚未完全明了，可能與透析液的內(nèi)毒素及其產(chǎn)物跨膜進(jìn)入血循環(huán)，或與透析膜生物不相容性等因素誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)[20]。同時(shí)胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常也可能加重尿毒癥的微炎癥反應(yīng)，尤其是脂質(zhì)代謝紊亂可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷而加重微炎癥狀態(tài)。MHD患者存在微炎癥反應(yīng)，由此我們推測(cè)尿毒癥及血液透析時(shí)長(zhǎng)期微炎癥狀態(tài)可能通過(guò)某種途徑導(dǎo)致及加重促紅素低反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組、非糖尿病組MHD患者iPTH水平均較正常組明顯增高，但相關(guān)分析卻未發(fā)現(xiàn)rHuEPO/Hb與iPTH具有相關(guān)性，與既往研究存在差異，可能與研究對(duì)象選擇差異有關(guān)。因此我們推測(cè)，胰島素抵抗、脂代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)存在相互作用并形成惡性循環(huán)，胰島素抵抗可能為中心環(huán)節(jié)。及早防治和改善胰島素抵抗、血脂紊亂、減少或降低微炎癥狀態(tài)及阻斷三者的相互作用，對(duì)于提高促紅素敏感性、提高血液透析患者生活質(zhì)量有極其重要的意義。

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