于棟偉，顧琴華，陳思思

中藥注射劑(Traditional Chinese medicine injection，TCMI)系指中藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑［1］。目前，全國(guó)共有中藥注射劑125種，其中治療腫瘤疾病的品種有16個(gè)［2］?？鼓[瘤中藥注射劑在臨床用藥中具有抗癌減毒的重要作用［3］，臨床應(yīng)用廣泛，但也常有過(guò)敏、皮炎、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，且中藥注射劑常與化療藥物聯(lián)合使用，缺乏單獨(dú)用藥的臨床藥效學(xué)研究。因此，規(guī)范中藥注射劑在腫瘤治療中的合理使用有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2010-2011年我院常用抗腫瘤中藥注射劑的相關(guān)消耗信息、說(shuō)明書(shū)、病例及2008-2011年的ADR報(bào)告。

1.2 方法 ①分析我院近幾年抗腫瘤中藥注射劑的名稱及使用消耗情況。②對(duì)說(shuō)明書(shū)的成分、功能主治及禁忌等內(nèi)容進(jìn)行比較分析。③重點(diǎn)關(guān)注我院2例典型晚期腫瘤長(zhǎng)期生存患者的病歷，分析各類藥物選擇與配伍的合理性。④以表格的形式對(duì)抗腫瘤中藥注射劑的ADR上報(bào)例數(shù)、ADR類型、臨床表現(xiàn)、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤中藥注射劑的種類及使用消耗情況目前，收集我院常用于腫瘤治療的中藥及植物來(lái)源的注射劑共5種，包括艾迪注射液、華蟾素注射液、鴉膽子油乳注射液、香菇多糖注射液(力提能)、注射用紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)。其消耗數(shù)據(jù)，包括名稱、數(shù)量、金額以及用藥頻度(DDDs)等見(jiàn)表1。

表1 5種抗腫瘤中藥注射劑品種、消耗及DDDs等

由表1可知，2010-2011年我院抗腫瘤中藥注射劑DDDs較高的是華蟾素注射液和鴉膽子油乳注射液，用藥的頻度較高，因其性價(jià)比高，所以藥物用量也相應(yīng)較大，抗腫瘤中藥注射劑在治療腫瘤的過(guò)程中有著重要地位。

2.2 抗腫瘤中藥注射劑說(shuō)明書(shū)的比較 抗腫瘤中藥注射劑說(shuō)明書(shū)中存在內(nèi)容不規(guī)范的現(xiàn)象，一些具有臨床指導(dǎo)意義的項(xiàng)目無(wú)詳細(xì)說(shuō)明或過(guò)于簡(jiǎn)化，難以指導(dǎo)醫(yī)師臨床合理用藥。例如:①鴉膽子油乳注射液:【功能主治】抗癌藥。用于肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移及消化道腫瘤。未體現(xiàn)中醫(yī)藥理論的描述。中藥注射劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)用中醫(yī)藥術(shù)語(yǔ)表述，保留其傳統(tǒng)特色。②鴉膽子油乳注射液:【禁忌】尚不明確;【注意事項(xiàng)】“孕婦忌用”。存在前后矛盾，欠嚴(yán)謹(jǐn)?！静涣挤磻?yīng)】多有描述“不詳”，或很少表述。造成患者、醫(yī)務(wù)人員對(duì)中藥注射劑安全性的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)。③各品種在【用法用量】中均對(duì)適宜的溶媒做出規(guī)定，但對(duì)使用中滴速只有“艾迪注射液”有提示，其他均未做出提示。

2.3 抗腫瘤中藥注射劑ADR報(bào)告分析 對(duì)17例ADR報(bào)告涉及的抗腫瘤中藥注射劑進(jìn)行分類:華蟾素注射液5例，占29.41%;鴉膽子注射液2例，占11.76%;艾迪注射液6例，占35.29%;香菇多糖注射液3例，占17.65%;注射用紫杉醇脂質(zhì)體1例，占5.88%。

抗腫瘤中藥注射劑不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn):過(guò)敏樣反應(yīng)、藥物熱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、消化系統(tǒng)損傷、心血管系統(tǒng)損傷、呼吸系統(tǒng)損傷、過(guò)敏性休克等［4］。17例抗腫瘤中藥注射劑ADR報(bào)告中，以過(guò)敏樣反應(yīng)發(fā)生率較高，其次為消化系統(tǒng)損傷、藥物熱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。17例不良反應(yīng)均為一般不良反應(yīng)，治愈6例(占35.29%)，好轉(zhuǎn)11例(占64.71%)，無(wú)死亡病例。見(jiàn)表2。

表2 抗腫瘤中藥注射劑ADR的相關(guān)藥物

3 討論

3.1 抗腫瘤中藥注射劑說(shuō)明書(shū)分析 6種中藥注射劑按其成分分為單方和復(fù)方。單方:鴉膽子油乳注射液、華蟾素注射液、香菇多糖注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體;復(fù)方:艾迪注射液。復(fù)方抗腫瘤中藥注射劑的成分復(fù)雜，靜脈滴注應(yīng)盡量單獨(dú)應(yīng)用［5］。如艾迪注射液為復(fù)方制劑，其有效成分復(fù)雜且尚不清楚，其含有的斑蝥是一種大毒中藥，具有很強(qiáng)的刺激性，副作用較多，制備和使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)加注意。我院6種藥物以靜脈滴注方式給藥為主，可以避免首過(guò)效應(yīng)，吸收快、效率高。其中，華蟾素注射液對(duì)血管刺激性顯著、藥物濃度相對(duì)較高是誘發(fā)靜脈刺激的因素之一，因此，配置輸液時(shí)選擇5%葡萄糖注射液500mL為溶媒，提高穩(wěn)定性;其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是局部靜脈反應(yīng)，通過(guò)PICC(外周靜脈穿刺中心靜脈置管)靜脈滴注即可解決［6］。6種中藥注射劑的說(shuō)明書(shū)中均提到了滴速問(wèn)題。有報(bào)道，中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與其輸液速度有很大關(guān)系［7］，大劑量快速靜脈滴注會(huì)使人體血液pH值突變，超出血液緩沖能力，則會(huì)造成靜脈炎，甚至發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)等嚴(yán)重后果。因此，臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)按照說(shuō)明書(shū)控制好滴速，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。溶媒的選擇大多為生理鹽水或5%～10%葡萄糖注射液。溶媒不合理，可直接導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。如鴉膽子油乳注射液不能加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注。原因:鴉膽子油乳屬脂肪乳劑型，用甘油調(diào)節(jié)到等滲，應(yīng)加入到同樣等滲的氯化鈉注射液中，以防止靜脈炎的發(fā)生［8］。多數(shù)注射劑中還含有中藥毒性成分，如鴉膽子油乳注射液易損害肝腎功能，應(yīng)慎用，不可過(guò)量，如有分層，應(yīng)停止使用。艾迪注射液中含有微量斑蝥素，有較強(qiáng)的刺激性，可在靜滴前后給予2%利多卡因5mL加入0.9%NaCl注射液100mL靜滴。

3.2 抗腫瘤中藥注射劑不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 抗腫瘤中藥注射劑的不良反應(yīng)以過(guò)敏樣反應(yīng)為主(占47.06%)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)紅等。其原因可能在于中藥成分復(fù)雜，毒性成分刺激性較大，容易引發(fā)局部刺激感或靜脈炎。其所含有的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等易引起變態(tài)反應(yīng)的物質(zhì)在制劑過(guò)程中不易完全去除，各成分之間、藥物與輔料之間也可能發(fā)生化學(xué)作用，進(jìn)而產(chǎn)生引起變態(tài)反應(yīng)的物質(zhì)。抗腫瘤中藥注射劑的質(zhì)量控制和提取工藝尚不完善，某些非藥用成分不能完全去除，因此，在臨床使用中，易發(fā)生pH值及色澤改變、雜質(zhì)沉淀等現(xiàn)象，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因及應(yīng)對(duì)建議

3.3.1 藥物因素 抗腫瘤中藥注射劑所采用的藥材由于產(chǎn)地不同，所含有效成分有較大差異，造成不同批次間的不良反應(yīng)差異明顯，反應(yīng)類型亦不盡相同。另外，中藥注射劑有些是由多種中藥成分提取精制而成的復(fù)方制劑，制備過(guò)程中，提純、微?？刂坪透郊觿┑鹊氖褂每芍苯右l(fā)不良反應(yīng)［9］。其次，中藥注射劑常與其他藥物聯(lián)合使用，由于化學(xué)成分、pH值變化使液體中微粒數(shù)劇增，大量不溶性微粒沉積在人體毛細(xì)血管中，引起毛細(xì)血管阻塞、缺血、缺氧，導(dǎo)致靜脈炎、水腫，可引起發(fā)熱、過(guò)敏等不良反應(yīng)［10］。中藥注射劑成分復(fù)雜，溶媒的加入可能引起pH值和滲透壓改變。

應(yīng)對(duì)建議:應(yīng)聯(lián)合國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、科研院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與藥廠等多方力量，加大研究力度，加強(qiáng)抗腫瘤中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，提高工藝水平，嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝流程。

3.3.2 臨床因素 中醫(yī)診斷和治療疾病講究辨證施治，強(qiáng)調(diào)整體觀念，臨床應(yīng)根據(jù)病情的具體表現(xiàn)，全面考慮。臨床應(yīng)用時(shí)，部分醫(yī)師缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)理論的學(xué)習(xí)與實(shí)踐，用藥時(shí)，往往未遵循辨證施治這一原則，造成用藥不當(dāng)、用藥不對(duì)癥而發(fā)生不良反應(yīng)［11］。另外，靜脈給藥速度、溶媒選擇、給藥前的預(yù)處理均與不良反應(yīng)的發(fā)生有密切關(guān)系，臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制給藥劑量、控制滴速，用藥期間密切觀察。

應(yīng)對(duì)建議:臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)理論的學(xué)習(xí)與實(shí)踐，使用抗腫瘤中藥注射劑時(shí)仍需要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)。只有對(duì)癥用藥，才能做到中藥注射劑的合理應(yīng)用。護(hù)理人員在輸液時(shí)，應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)的要求、患者的年齡及疾病合理調(diào)整滴速，減少ADR的發(fā)生率［12］。

3.3.3 機(jī)體因素 由于患者的個(gè)體差異、種族、體質(zhì)、年齡、性別、病理狀況等的不同，導(dǎo)致不同人群過(guò)敏反應(yīng)類型、程度存在差別;特別是老弱者、孕婦、兒童、肝腎功能不全以及特異性體質(zhì)患者，更易發(fā)生過(guò)敏和中毒等不良反應(yīng)。女性對(duì)藥物的敏感度及耐受性較男性差;老年人及肝腎功能不全者，靶器官對(duì)某些藥物的敏感性增高，這些都會(huì)提高ADR的發(fā)生率。

應(yīng)對(duì)建議:詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史，包括對(duì)其他藥物是否過(guò)敏。對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)、特殊人群、患有其他疾病者應(yīng)慎重用藥。用藥期間如有需要，應(yīng)定期檢查肝功能，并密切觀察用藥過(guò)程中是否有不良反應(yīng)發(fā)生。一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止用藥，并查明原因，對(duì)癥處理。

4 促進(jìn)抗腫瘤中藥注射劑的合理使用

4.1 完善抗腫瘤中藥注射劑使用說(shuō)明書(shū)內(nèi)容中藥注射劑藥品使用說(shuō)明書(shū)應(yīng)成為藥品上市前審批的重要內(nèi)容［13］。說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)包括:主要成分、功能主治、用法用量、不良反應(yīng)、配伍禁忌、注意事項(xiàng)、藥物相互作用、藥理毒理等，以及抗腫瘤中藥注射劑臨床單獨(dú)使用方面的研究資料。

4.2 臨床合理用藥 臨床使用中藥注射劑時(shí)須遵循中醫(yī)藥理論，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用。此外，要注意研究中藥注射劑與化學(xué)藥品的配伍禁忌，把發(fā)生不良反應(yīng)的可能性降至最低。中藥注射劑應(yīng)盡量單獨(dú)使用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。在使用前，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)認(rèn)真檢查藥物，若出現(xiàn)混濁、變色、碎裂等問(wèn)題，不得使用，粉針劑先溶解完全后再加入到適宜的溶劑中。

4.3 加強(qiáng)管理措施 2009年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)［14］，目的是加強(qiáng)中藥注射劑上市后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，使中藥注射劑朝著安全、有效、穩(wěn)定的方向發(fā)展。因此，國(guó)家應(yīng)加強(qiáng)抗腫瘤中藥注射劑的管理措施，完善ADR報(bào)告工作，制定全面的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重視其再評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。醫(yī)院要提高認(rèn)識(shí)，重視藥品安全，醫(yī)師和藥師應(yīng)加強(qiáng)針對(duì)中醫(yī)藥理論的學(xué)習(xí)與實(shí)踐，提高對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)事件的敏感性，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)迅速采取有針對(duì)性的措施處置藥物不良反應(yīng)，將可能對(duì)患者的損害降至最低，并立即向醫(yī)院藥劑科、ADR辦公室報(bào)告。

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