王四海

北京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100700

肺動(dòng)脈高壓是臨床中常見(jiàn)的心肺血管疾病之一，該病的致殘率及病死率均較高，且目前肺動(dòng)脈高壓患病率逐年增加。由于對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制不清和缺乏有效的肺血管擴(kuò)張藥物，肺動(dòng)脈高壓的治療仍然是困擾臨床醫(yī)生的難題。目前治療肺動(dòng)脈高壓的三條主要途徑是[1]：一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑以及前列環(huán)素途徑。西地那非是近來(lái)發(fā)現(xiàn)治療肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)熱點(diǎn)藥物。研究表明，西地那非能擴(kuò)張肺血管并能增加一氧化氮擴(kuò)張肺血管的作用，也能預(yù)防停用一氧化氮后肺動(dòng)脈高壓的反彈。2005年6月，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)西地那非可用于治療肺動(dòng)脈高壓，為肺動(dòng)脈高壓的治療帶來(lái)了新的希望。本研究通過(guò)對(duì)接受西地那非治療的肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行隨訪評(píng)估，探討西地那非治療肺動(dòng)脈高壓患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者收集我院2009年5月～2011年10月在我院就診的肺動(dòng)脈高壓患者56例，其中男11例，女45例，年齡18～65 歲，平均（31±11）歲。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法、療程 讓患者口服西地那非25 mg，服用方法：每日3次，共12周，空腹服用，飯前1 h左右服用。

1.2.2 基準(zhǔn)評(píng)估 要求所有患者并行體檢的標(biāo)準(zhǔn)治療的歷史，功能分級(jí)評(píng)估，在病例報(bào)告表記錄所有患者的基線數(shù)據(jù)的收集，包括肺動(dòng)脈高壓的診斷，病史（癥狀、主要臨床癥狀類型的時(shí)間、基礎(chǔ)課、家族病史、減肥藥口述史、靜脈血栓形成的歷史、靜脈曲張歷史、口服避孕藥史、流產(chǎn)史），體格檢查（頸靜脈怒張、水腫或腹水），血液（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板），凝血分析標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），生化（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、尿素氮和肌酐），WHO功能類的肺動(dòng)脈高壓，6 min步行距離，博格呼吸困難評(píng)分，完成（平均右心房壓力、右心室舒張末壓、平均肺動(dòng)脈壓、心輸出量、心臟指數(shù)、肺總阻力和混合靜脈血氧飽和度）的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。右心導(dǎo)管檢查的路徑：通過(guò)右鎖骨下靜脈插管，給作為禮物浮動(dòng)四腔和左主肺動(dòng)脈，右肺動(dòng)脈，并測(cè)量血壓的各個(gè)部分。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前后對(duì)所有患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：6 min步行距離和Borg呼吸困難指數(shù)[2]，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（右房室舒張壓、脈動(dòng)脈平均壓、心輸出量、心指數(shù)、全肺阻力、右房壓和混合靜脈血氧飽和度），血常規(guī)和血生化指標(biāo)（紅細(xì)胞、血紅蛋白、國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞、血小板、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本組數(shù)據(jù)采用SPSS 11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6 min步行距離和Borg呼吸困難指數(shù)

治療 12 周后，6 min 步行距離由（352±80）m 增加至（396±78）m；差值為（44±70）m（P ＜ 0.01）。 而 Borg呼吸困難指數(shù)，基線為（2.7±1.3），12 周為（2.5±1.5），差值為（-0.2±1.8），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善

治療后12周患者的右房室舒張壓、脈動(dòng)脈平均壓、心輸出量、心指數(shù)、全肺阻力較治療前顯著改善（P＜0.05）。而右房壓和混合靜脈血氧飽和度較治療前無(wú)顯著改善（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 治療前后血常規(guī)和血生化結(jié)果比較

治療后12周患者的紅細(xì)胞、血紅蛋白、國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與治療前有顯著性差異（P＜0.05）。而白細(xì)胞、血小板、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與治療前無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

近年來(lái)，針對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制（抗增殖、改善內(nèi)皮功能）的藥物治療取得明顯效果。這些靶向治療藥物主要包括前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑。前兩類靶向治療藥物價(jià)格昂貴，我國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者難以承受。而5型磷酸二酯酶抑制劑價(jià)格相對(duì)便宜，方便使用[4]。西地那非是一種選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，通過(guò)增加肺血管中環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷 （cGMP）的濃度使內(nèi)源性的一氮化氮增多，從而起到擴(kuò)張血管的作用，以往被廣泛用于治療男性性功能障礙，近年來(lái)有研究報(bào)道它還可以用于治療肺動(dòng)脈高壓[5]。雖然有國(guó)外大型多中心隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)美國(guó)食品和藥物管理局正式批準(zhǔn)其用于治療肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓西地那非的療效和安全的治療方法，但西地那非在中國(guó)僅注冊(cè)適應(yīng)證是治療男性勃起功能障礙，并無(wú)肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)證[6]。上基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和準(zhǔn)則西地那非治療肺動(dòng)脈高壓的國(guó)內(nèi)國(guó)外應(yīng)用的臨床醫(yī)師較為常見(jiàn)。研究表明西地那非作為一種高選擇性的肺血管擴(kuò)張藥，其應(yīng)用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)對(duì)性功能的影響令人關(guān)注，目前的研究均未報(bào)道西地那非對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的性功能產(chǎn)生影響[7]。西地那非能夠有效地降低肺動(dòng)脈壓力和肺循環(huán)血管阻力，提高心輸出量和心臟指數(shù)，改善心功能，對(duì)體循環(huán)不會(huì)造成不良影響，西地那非已經(jīng)應(yīng)用于各種類型的肺動(dòng)脈高壓的治療[8]。

表1 肺動(dòng)脈高壓患者西地那非治療前后血流動(dòng)力學(xué)資料及比較（x±s）

表2 肺動(dòng)脈高壓患者西地那非治療前后血常規(guī)和血生化結(jié)果比較（x±s）

本研究以6 min步行距離和WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)作為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)，血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)和臨床惡化情況的時(shí)間作次要評(píng)價(jià)終點(diǎn)，結(jié)果顯示，西地那非治療12周可改善肺動(dòng)脈高壓患者活動(dòng)耐力及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，明顯增加6 min步行距離及功能分級(jí)，降低肺動(dòng)脈平均壓、全肺阻力；使心輸出量升高、心指數(shù)增加；癥狀較前有改善，血生化指標(biāo)無(wú)明顯變化，患者耐受性較好，無(wú)嚴(yán)重不良事件。本研究結(jié)果顯示，西地那非治療中國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者安全有效。

[1]王秋芬，廖玉華.歐洲心臟病協(xié)會(huì)2004年肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南簡(jiǎn)介[J].臨床心血管病雜志，2005，21（7）：385-386.

[2]甘輝立.肺血管重構(gòu)與磷酸二酯酶關(guān)系的新進(jìn)展[J].心肺血管病雜志，2009，28（7）：64-66.

[3]裘剛，張育才，黃綺薇，等.西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓比對(duì)研究[J].臨床兒科雜志，2009，27（8）：701-704.

[4]荊志成.6分鐘步行距離試驗(yàn)的臨床應(yīng)用[J].中華心血管病雜志，2006，34（4）：381-384.

[5]鄺土光，王辰，龐寶森，等.超聲檢查在肺動(dòng)脈高壓診療中可靠性的Meta 分析[J].心肺血管病雜志，2007，26（3）：149-151，160.

[6]劉雪芹，杜軍保，楊曉征，等.口服西地那非治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓1例[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22（19）：1501.

[7]彭清.枸櫞酸西地那非治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓1例[J].臨床心血管病雜志，2008，24（5）：398.

[8]顯聲，郭建華.1996～2005年阜外心血管病醫(yī)院肺動(dòng)脈高壓住院構(gòu)成比變化[J].中華心血管病雜志，2007，35（3）：251-254.