史軍

在電影《終結(jié)者》中，有一個(gè)邪惡的液態(tài)機(jī)器人，它可以隨意將身體化成水銀一般純純的液體，在流過(guò)狹窄的窗縫之后，又可以再塑人體。我不知道，這里面是不是隱含了編劇對(duì)人類形態(tài)的一種渴望。人體能否重塑？這是一個(gè)極具誘惑力的問(wèn)題。2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)為這個(gè)問(wèn)題添加了一個(gè)頗有亮色的注解。

頂尖的生物學(xué)家們都在稱贊把今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予約翰·戈登（John Gurdon）和山中伸彌（Shinya Yamanaka）的決定。他們獲獎(jiǎng)是因?yàn)樵诩?xì)胞重構(gòu)方面的工作——將已經(jīng)分化的成體細(xì)胞變回干細(xì)胞狀態(tài)。

戈登用實(shí)驗(yàn)表明，你可以把青蛙成熟細(xì)胞的細(xì)胞核取出、替換掉青蛙卵細(xì)胞的細(xì)胞核，從而創(chuàng)造出一個(gè)新的青蛙胚胎。在那之前，很多生物學(xué)家認(rèn)為生長(zhǎng)是通過(guò)細(xì)胞丟掉無(wú)用的基因而實(shí)現(xiàn)的。戈登于 1962 年發(fā)表的克隆試驗(yàn)揭示出，生長(zhǎng)發(fā)育其實(shí)是基因開(kāi)關(guān)被打開(kāi)或者關(guān)閉的過(guò)程，而且這個(gè)過(guò)程是可逆的。

全能干細(xì)胞的誘惑

像其他動(dòng)物一樣，人體是從一個(gè)受精卵發(fā)育而來(lái)的。也就是說(shuō)，受精卵這個(gè)細(xì)胞可以幻化成各種形態(tài)的細(xì)胞，它所具有這種性質(zhì)就是全能型。不過(guò)細(xì)胞在分裂過(guò)程中逐漸有了自己明確的分工，這中間包括皮膚的表皮細(xì)胞、血液的紅細(xì)胞、腦的神經(jīng)細(xì)胞等200多種不同種類的專門(mén)細(xì)胞。

細(xì)胞在分裂中逐漸趨于專門(mén)化的這種現(xiàn)象，在生物學(xué)上叫做“分化”。就像一塊剛剛從煉鋼高爐里出來(lái)的鋼錠，它還有無(wú)限的可能性，但是一旦變成了不銹鋼湯勺或者橋梁的鋼架，抑或是家家門(mén)口的那扇防盜門(mén)，在這一刻所有的鋼錠的形態(tài)都被定型了。

不過(guò)，縱使鋼錠千變?nèi)f化，它們的主要成分也是鐵，它們的內(nèi)心還是相同的。細(xì)胞也是如此，即使已經(jīng)發(fā)生了分化，細(xì)胞核內(nèi)具有的遺傳信息（基因）是不變化的。但是不同細(xì)胞中工作的基因是不同的，而我們的人體有25000多個(gè)基因，究竟關(guān)閉哪些，那還要視細(xì)胞功能而定。有一個(gè)精妙的比喻，細(xì)胞所具有的DNA就像一本書(shū)，而分化的過(guò)程就像把書(shū)中的某些頁(yè)用漿糊粘住，再也無(wú)法翻開(kāi)。當(dāng)然了，皮膚細(xì)胞和骨細(xì)胞和“被粘貼的頁(yè)碼”是不同的。

比起已經(jīng)分化的細(xì)胞，干細(xì)胞“這本沒(méi)有被粘合的書(shū)”顯然有更大的吸引力。有了這種萬(wàn)能的閱讀書(shū)，我們就能輕松地修復(fù)損傷的機(jī)體，治療因?yàn)樯窠?jīng)外傷引發(fā)的癱瘓，獲得治愈血友病所需要的血液細(xì)胞，甚至可以輕松地培養(yǎng)出急需的移植器官。

但是，翻開(kāi)書(shū)頁(yè)并不簡(jiǎn)單。正如前文所說(shuō)，干細(xì)胞在分化之后，各自的功能被相對(duì)固定了下來(lái)。在分化后的細(xì)胞中發(fā)揮作用那種特定的基因組合主要是通過(guò)兩種變化被固定下來(lái)。一種變化是“組蛋白修飾”，另一種變化是“DNA的甲基化”。這兩種變化就像是粘貼書(shū)頁(yè)的粘合劑。要找到解除粘合劑的方法，還要將目光投向人體已有的干細(xì)胞。

剝開(kāi)粘合書(shū)頁(yè)的方法

卵細(xì)胞有一種“神奇”的能力，那就是讓細(xì)胞初始化。受精的過(guò)程就是一個(gè)最有力的證據(jù)，因?yàn)榫右呀?jīng)是高度分化的細(xì)胞，它們的DNA上面滿是甲基化和組蛋白修飾的“粘合書(shū)頁(yè)”。但是一旦與卵子集合，所有的粘合劑就消失了。正是卵細(xì)胞這種能力幫助約翰·戈登完成了實(shí)驗(yàn)。實(shí)際上，能保持這種全能型的還不僅僅是受精卵。在受精卵分裂6～7次時(shí)，會(huì)先形成一個(gè)具有100個(gè)左右的細(xì)胞塊，這些細(xì)胞都有轉(zhuǎn)變成人體任何一種細(xì)胞的能力（只是不能發(fā)育成胎盤(pán)），這就是胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）。

1981年，英國(guó)的生物學(xué)家馬丁·埃文斯博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組從小鼠的初期胚胎（胚盤(pán)胞）的內(nèi)側(cè)取下一些細(xì)胞，在反復(fù)嘗試后找到了合適的條件，在試管中成功培養(yǎng)出了ES細(xì)胞。這些細(xì)胞不僅能夠無(wú)限增殖，還能夠轉(zhuǎn)變成除胎盤(pán)之外的任何一種小鼠細(xì)胞。

在1998年，美國(guó)威斯康星大學(xué)的詹姆斯·湯姆森教授終于又成功地制成了“人體的ES細(xì)胞”。有了這種細(xì)胞，從理論上說(shuō)，就有可能按照需要制造出人體任何一個(gè)部分的組織。

不過(guò)，看似美好的ES細(xì)胞事業(yè)，從一開(kāi)始就注定要流產(chǎn)。因?yàn)椋膩?lái)源是胚胎，從理論上講這個(gè)胚胎完全可以在子宮中發(fā)育成人。如果將這種細(xì)胞應(yīng)用于臨床，就有“為了救人而殺人”的問(wèn)題出現(xiàn)。于是，科學(xué)家們開(kāi)始尋找新的途徑，去尋找那些維持細(xì)胞全能性的因子。

可是要想找到剝開(kāi)書(shū)本的頁(yè)碼談何容易。山中伸彌從數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出大約100個(gè)有可能在ES細(xì)胞中特別活躍的基因。再經(jīng)過(guò)近4年的緊張工作，從這100個(gè)基因中篩選出24個(gè)活躍的可能與細(xì)胞初始化有關(guān)的基因，并一次性將這24個(gè)候選基因全部導(dǎo)入成人的皮膚細(xì)胞中，結(jié)果夢(mèng)寐以求的干細(xì)胞出現(xiàn)了。

此后，山中教授又逐個(gè)檢驗(yàn)這24個(gè)基因。每次扣留一個(gè)基因，將其余23個(gè)導(dǎo)入細(xì)胞中，看看是否對(duì)初始化有影響。如果扣留的基因有作用，那么細(xì)胞就不會(huì)發(fā)生初始化。就這樣淘汰了對(duì)于初始化不是必需的20個(gè)基因，最終將目標(biāo)鎖定在4個(gè)基因身上，它們分別是“Oct3/4”、“Sox2”、“Klf4”和“c—Myc”。將這4個(gè)基因?qū)肴死w維芽細(xì)胞后，這些細(xì)胞不出意外地變成了“iPS細(xì)胞”（“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”）。

其中，Klf/4和c—Myc的作用是使纖維芽細(xì)胞的分裂變得不受限制，轉(zhuǎn)變成類似癌細(xì)胞的細(xì)胞。Oct3/4和Sox2的作用則是使細(xì)胞獲得能夠進(jìn)行多種分化的能力而失去癌細(xì)胞那樣的增殖性質(zhì)，從而成為萬(wàn)能細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。

山中伸彌在接受采訪時(shí)曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，“我喜歡橄欖球和柔道運(yùn)動(dòng)，經(jīng)常受傷，去過(guò)好幾次整形外科。因?yàn)樽约阂M(jìn)行整形治療，所以想到要當(dāng)整形外科醫(yī)生。當(dāng)了醫(yī)生以后才知道，有好些患者的疾病是很難治好的，如嚴(yán)重的風(fēng)濕病、癱瘓、脊髓受傷等”。今天他的iPS細(xì)胞為這些嚴(yán)重疾病的治療提供了契機(jī)。人類掌握自己的生命的曙光已經(jīng)露出了地平線。

現(xiàn)在的一個(gè)大問(wèn)題是，基于山中的誘變性多功能干細(xì)胞（iPS 細(xì)胞）技術(shù)的療法還要多久才會(huì)應(yīng)用到病人身上。一些生物學(xué)家擔(dān)憂，重構(gòu)的細(xì)胞引發(fā)癌癥的可能性依然是個(gè)大問(wèn)題，如果臨床試驗(yàn)中暴露出安全問(wèn)題，會(huì)招致人們的反對(duì)。

不過(guò)，第一例含有 iPS 衍生細(xì)胞的臨床試驗(yàn)可能在明年開(kāi)始。日本神戶市理化研究所發(fā)展生物學(xué)中心（RIKEN Center for Developmental Biology）的高橋雅代（Masayo Takahashi）計(jì)劃利用 iPS 細(xì)胞培養(yǎng)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，用以治療老年性黃斑變性導(dǎo)致的失明。