牛曉輝 徐海榮

北京積水潭醫(yī)院，北京大學第四臨床醫(yī)學院，骨腫瘤科，北京 100035

骨肉瘤的化療進展

牛曉輝 徐海榮

北京積水潭醫(yī)院，北京大學第四臨床醫(yī)學院，骨腫瘤科，北京 100035

牛曉輝，主任醫(yī)師，教授，北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科主任。目前擔任中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)骨肉瘤專家委員會主任委員，中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會化療學組組長，中華醫(yī)學會骨科分會骨腫瘤學組副組長，亞太骨與軟組織腫瘤學會(APMSTS)理事等多家國內(nèi)外學術(shù)組織的負責人。同時擔任《中國骨與關(guān)節(jié)雜志》副主編，《中華外科雜志》、《中華骨科雜志》、《腫瘤防治研究》、《山東醫(yī)藥》及《中國醫(yī)藥導報》等多家國內(nèi)核心期刊的編委和特約審稿專家。主持和參與“骨肉瘤的邊界研究”和“骨肉瘤綜合治療”等多項北京市科委課題，獲北京市科學技術(shù)進步三等獎2次，二等獎1次，北京市衛(wèi)生局科技成果二等獎1次。以第一作者或通訊作者身份發(fā)表文章100余篇，參與編寫的論著有20余部。長期從事骨與軟組織腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究，其領(lǐng)導的團隊在骨與軟組織腫瘤的診斷與治療方面達國際先進水平，例如肢體惡性骨及軟組織的保留肢體的外科治療、骶骨瘤的診斷與治療、骨盆腫瘤的外科治療、異體骨治療骨腫瘤切除后骨缺損、骨肉瘤的綜合治療和計算機導航輔助骨腫瘤外科手術(shù)等均在國內(nèi)外處于領(lǐng)先地位。

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤。上世紀70年代以前，骨肉瘤的預(yù)后很差。隨著化療的引入，骨肉瘤的綜合治療得到發(fā)展，進而患者的預(yù)后得到顯著改善。本文總結(jié)了骨肉瘤化療發(fā)展的過程，并就發(fā)展過程中出現(xiàn)的問題進行說明，指出當前骨肉瘤的化療策略，強調(diào)我國應(yīng)開展骨肉瘤領(lǐng)域的前瞻性多中心臨床研究。

骨肉瘤；化療；生存率；預(yù)后

骨肉瘤是兒童和青少年期最常見的原發(fā)骨惡性腫瘤，每年的發(fā)病率約為3/100萬［1］，男女發(fā)病率約為1.5∶1，約80%～90%的骨肉瘤發(fā)生于四肢長管狀骨干骺端，尤其是股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端。1970年以前，對于無轉(zhuǎn)移的肢體骨肉瘤一般采取截肢手術(shù)治療，其5年生存率仍不足20%，患者死亡的主要原因是肺轉(zhuǎn)移?；煹膽?yīng)用使得患者肺轉(zhuǎn)移率獲到明顯控制，5年生存率達到60%～80%，近20年，盡管國際諸多研究機構(gòu)進行了大量的研究，但骨肉瘤生存率依然停滯不前［2］。

1 骨肉瘤化療的歷史發(fā)展

1.1 化療的開始

惡性腫瘤的化療始于20世紀40年代，“氮芥”是當時戰(zhàn)爭中使用的一種化學武器，Goodman等［3］發(fā)現(xiàn)其具有抑制淋巴細胞增殖的功能，隨后在與外科醫(yī)生配合下將鹽酸氮芥注入非何杰金淋巴瘤患者腫瘤內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者的腫瘤體積顯著縮小。盡管這種療效只持續(xù)了數(shù)周，但這一嘗試被認為是最早的將化學藥物用于惡性腫瘤的治療，由此開始了惡性腫瘤化療的歷史。

1.2 骨肉瘤化療的出現(xiàn)

骨肉瘤的化療約始于20世紀60年代。1961年，Evans［4］將絲裂霉素C用于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療，結(jié)果17例患者中有4例獲得了反應(yīng)。遺憾的是，后來一些學者重復(fù)此試驗并沒有得到類似的結(jié)果。1963年，Sullivan等［5］報道苯丙氨酸氮芥對骨肉瘤有一定的療效，14例患者中有2例獲得了反應(yīng)。1968年，美國M.D Anderson醫(yī)院開始使用長春新堿、放線菌素D及環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合治療非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，結(jié)果12例患者中有4例獲得了54個月以上的生存期［6］。1972年，Cortes等［7］報道多柔比星治療13例骨肉瘤，其中4例治療有效，同年Jaffe等［8］報道大劑量甲氨喋呤和四氫葉酸解救方案治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果10例患者中2例獲得完全緩解，2例部分緩解。

1.3 輔助化療

20世紀70年代，Norman等［8］和Rosen等［9］相繼將這些藥物聯(lián)合用于骨肉瘤的術(shù)后治療，拉開了骨肉瘤的術(shù)后輔助化療的序幕。在輔助化療出現(xiàn)前，骨肉瘤的治療方式主要是截肢，Carter等［10］回顧了1946—1971年的文獻，結(jié)果顯示，1 286例患者的5年生存率平均為19.7%(16%～23%)，其中約80%的患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。在20世紀70年代，非對照的輔助化療獲得的無事件生存率在35%～60%。這個結(jié)果曾經(jīng)受到美國Mayo醫(yī)院(Mayo Clinic)的質(zhì)疑，因為外科手術(shù)技術(shù)的提高，Mayo醫(yī)院的骨肉瘤無事件生存率已經(jīng)從20世紀60年代的13%提高到20世紀70年代的42%［11］。為了證實輔助化療的作用，該研究機構(gòu)設(shè)計了一個隨機對照試驗［12］，一組給予手術(shù)及術(shù)后中等劑量的甲氨喋呤化療組，另一組為單獨手術(shù)治療組，結(jié)果顯示，單獨手術(shù)治療組的6年無瘤生存率為44%，化療組為40%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

由此開始了關(guān)于骨肉瘤術(shù)后是否需要輔助化療的激烈爭論。直到多中心骨肉瘤協(xié)作組(The Multi-Institutional Osteosarcoma Study，MIOS)和加州大學洛杉磯醫(yī)院(University of California,Los Angeles，UCLA)進行了前瞻性的隨機對照研究才證實輔助化療的確切療效，輔助化療組和單行手術(shù)組的2年生存率分別為63%和12%(P<0.01)。此后，眾多數(shù)據(jù)均證明了輔助化療能夠顯著提高患者生存率，其主要原因在于化療能夠殺滅肺微小轉(zhuǎn)移灶或者延遲肺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時間［13］。

1.4 新輔助化療

20世紀70年代，隨著輔助化療的療效被進一步肯定，骨肉瘤的外科技術(shù)也有了快速的發(fā)展，使得一部分患者可以接受人工假體置換而避免截肢。但人工假體的個體化設(shè)計和生產(chǎn)大約需要2～3個月，Rosen等［9］為了避免患者在等待手術(shù)這段時間出現(xiàn)病灶進展或遠處轉(zhuǎn)移，設(shè)計了一個術(shù)前化療方案T5，給予甲氨喋呤(200 mg/kg)、長春新堿(15 mg/m2)、多柔比星(45 mg/m2)化療，每種藥物循環(huán)1次后手術(shù)，這就是最早的新輔助化療模式。至此，形成了沿用至今的標準骨肉瘤治療方案：術(shù)前化療-手術(shù)-術(shù)后化療。目前認為，新輔助化療最重要的意義在于保肢治療和利用腫瘤壞死率評估化療藥物的效果。

2 骨肉瘤化療的現(xiàn)狀

2.1 化療藥物的選擇和方案聯(lián)合

多柔比星、大劑量甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺是骨肉瘤化療中最常用的藥物［14-15］，被稱謂“骨肉瘤化療四大經(jīng)典藥物”。多柔比星是最早的、也是療效最為肯定的骨肉瘤化療藥物，但由于其心臟毒性，終生累積劑量不能超過550 mg/m2，否則心臟意外事件發(fā)生率將顯著增高。表柔比星同樣屬于蒽環(huán)類藥物，但心臟毒性明顯低于多柔比星，Mert等［16］進行了順鉑、異環(huán)磷酰胺和表柔比星(90 mg/m2)聯(lián)合治療骨肉瘤的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果45例患者中位隨訪64個月，雖然患者能夠較好地耐受化療，但5年無疾病生存率和總生存率僅為41.9%和48.2%。除非進一步設(shè)計表柔比星和多柔比星隨機對照研究并給出令人信服的結(jié)果，否則不推薦將表柔比星常規(guī)用于骨肉瘤的化療。

順鉑對骨肉瘤有良好的局部治療效果，Abe等［17］報道術(shù)前單獨使用的臨床反應(yīng)率(包括臨床、影像學評估)和組織學反應(yīng)率分別為56.8%和47.6%。有學者提出使用卡鉑代替順鉑，以減少腎臟毒性和耳的毒性，但動物實驗［18］和臨床研究［19］均顯示，骨髓抑制發(fā)生率和嚴重程度明顯增高，而且其療效明顯降低。因此，目前并不推薦用卡鉑代替順鉑治療骨肉瘤。

最初采用大劑量甲氨蝶呤化療和甲酰四氫葉酸鈣解救治療骨肉瘤因藥物劑量和解救方式不一致，多個研究報道其單藥療效不確切，難以重復(fù)［9,20-21］。為了安全有效地進行化療，一般要求進行甲氨蝶呤濃度監(jiān)測，藥物在4~6 h內(nèi)給完，給藥后0 h藥物峰濃度應(yīng)達到或超過700~1 000 μmol/L，藥物濃度與預(yù)后相關(guān)［22-23］。為了維持血藥濃度，藥物劑量應(yīng)達到8~12 g/m2，需要注意的是給藥后最初24 h內(nèi)，不應(yīng)過度水化使尿量超過1 400 mL/m2，但不同患者甚至同一患者的療程不同，很難達到理想一致的血藥濃度，其原因目前尚不清楚，這可能是其療效不穩(wěn)定和難以重復(fù)的原因。2008年，骨肉瘤化療的前驅(qū)者Jaffe等［24］指出，經(jīng)過長達30年的臨床實踐，大劑量甲氨蝶呤的療效不應(yīng)再受到質(zhì)疑，術(shù)后進行甲氨蝶呤單藥治療可以將生存率提高到40%，聯(lián)合應(yīng)用其他藥物可以將生存率提高到65%～75%，甚至是否采用甲氨蝶呤治療可以作為評估預(yù)后的獨立危險因素。

異環(huán)磷酰胺是第4個被用于骨肉瘤化療的藥物，大宗病例研究如意大利肉瘤協(xié)作組(Italian Sarcoma Group，ISG)［25］和德奧瑞骨肉瘤協(xié)作組(The Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSS)［26］采用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星、順鉑和甲氨蝶呤治療骨肉瘤均取得了顯著的療效，其研究結(jié)果得到國內(nèi)外學者普遍認可。但美國兒童骨肉瘤協(xié)作組(The Children's Oncology Group，COG)在應(yīng)用MTP治療骨肉瘤的研究中同時得出在多柔比星、順鉑和甲氨蝶呤中加入異環(huán)磷酰胺并不提高無病生存率和總生存率［27］。至少有兩條原因使得其結(jié)論受到質(zhì)疑。①異環(huán)磷酰胺化療反應(yīng)與劑量相關(guān)［28］，一般要求每療程劑量至少達到12～18 g/m2，而該協(xié)作組采用的異環(huán)磷酰胺劑量為9 g/m2；②異環(huán)磷酰胺治療組與對照組相比缺少了順鉑，因此缺乏可比性。

目前大多數(shù)骨腫瘤治療中心多采取多藥聯(lián)合方案，同時應(yīng)用多柔比星、甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺，但具體聯(lián)合方案不同機構(gòu)有所差異［29］，甚至有些學者對于復(fù)雜的聯(lián)合方案的真正價值提出質(zhì)疑。如歐洲骨肉瘤協(xié)作組(European Osteosarcoma Intergroup，EOI)采用順鉑和多柔比星兩藥聯(lián)合(6個療程，共18周)與紀念斯?。瓌P特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的改良T10方案(8藥聯(lián)合，共44周)比較，發(fā)現(xiàn)2組患者的生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，5年無疾病生存率和總生存率分別為44%和55%［30］。但遺憾的是，在該研究中，8藥聯(lián)合治療組的患者依從性明顯低于兩藥聯(lián)合組，而且2組患者的生存率均低于大多數(shù)機構(gòu)報道的60%～80%。因此，是否可以采取簡單的聯(lián)合化療仍需要深入研究。

2.2 新輔助化療的價值和時間

進行新輔助化療，則意味著延遲除大塊的腫瘤負荷，有學者擔心這種延遲可能會影響生存率。為此，美國兒童腫瘤協(xié)作組(Pediatric Oncology Group，POG)設(shè)計了一項隨機對照研究［31］，一組為確診后立即手術(shù)，另一組術(shù)前接受新輔助化療，結(jié)果顯示，兩組患者的生存率沒有差別。同樣，COSS［32］和紀念斯?。瓌P特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)［33］的回顧性分析均證實，是否進行新輔助化療并不影響生存率，但前提是要接受輔助化療。新輔助化療并不能在輔助化療的基礎(chǔ)上提高生存率，但至少有以下優(yōu)點：①化療期間有足夠的時間進行保肢手術(shù)設(shè)計；②化療誘導腫瘤細胞死亡，促使腫瘤邊界清晰化，使得外科手術(shù)更易進行；③有效的新輔助化療可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，使保肢手術(shù)能更安全地進行；④對手術(shù)后的標本進行壞死率評估，一方面進行預(yù)后評估，另一方面根據(jù)化療反應(yīng)進行輔助化療方案的修訂，即挽救化療(salvage chemotherapy)。另外，同樣基于該研究結(jié)果，對于不能保肢的患者，則可以直接進行廣泛外科邊界以上的截肢手術(shù)治療，然后行化療，患者總生存率不會因沒有行術(shù)前化療而受到影響。

關(guān)于術(shù)前化療的時間，國際上大多數(shù)醫(yī)院為2～6個療程，共6～18周。有學者試圖通過延長新輔助化療時間來提高腫瘤壞死率，進而改善預(yù)后，但實際上，化療時間延長了，腫瘤壞死率是提高了，但生存率卻沒有相應(yīng)提高，因此腫瘤壞死率作為預(yù)后因素的價值下降了，故不建議隨意延長新輔助化療時間。

如前所述，新輔助化療可以提供腫瘤壞死率的數(shù)據(jù)，進而進行挽救化療，但到目前為止，沒有任何研究證實基于腫瘤壞死率的挽救化療可以改善預(yù)后。歐洲和美國骨肉瘤協(xié)作組(The European and American Osteosarcoma Study Group，EURAMOS)正在進行一項挽救化療隨機對照研究［34］，計劃到2010年共入組1 260例骨肉瘤患者，估計其中約有567例化療反應(yīng)好，693例化療反應(yīng)差，對化療反應(yīng)差的進行挽救化療，該研究有望能夠提供挽救化療臨床療效的可靠數(shù)據(jù)。

2.3 老年患者的化療

普通型骨肉瘤多發(fā)生在青少年，40歲以上患者較少，幾乎全部前瞻性的隨機對照研究都把年齡限定在40歲以內(nèi)。目前有關(guān)中老年患者的化療研究報道很少，而且?guī)缀醵际腔仡櫺缘?。既往一般認為，中老年骨肉瘤患者的預(yù)后較差，至少有兩個原因，①因為患者年齡大，化療難度大；②患者年齡越大，中軸骨部位的發(fā)病率越高［30］，而中軸骨部位手術(shù)廣泛切除相對困難。這兩點顯示了老年骨肉瘤患者化療的困難和重要性。歐洲骨骼肌肉腫瘤協(xié)會(European Musculo-Skeletal Oncology Society，EMSOS)進行了一項回顧性的研究［35］，共481例40歲以上的骨肉瘤患者入組，結(jié)果顯示，通過外科手術(shù)和化療，中老年骨肉瘤患者同樣可以治愈，因此對于老年骨肉瘤患者的治療大可不必悲觀。ISG、斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組(Scandinavian Sarcoma Group，SSG)及COSS聯(lián)合提出了一套針對41～65歲骨肉瘤患者的化療方案［32］，藥物主要包括多柔比星、順鉑和異環(huán)磷酰胺，不建議使用甲氨蝶呤，除非以上3藥聯(lián)合腫瘤壞死率極低，但即使如此，甲氨蝶呤劑量也不宜超過8 g/m2。

2.4 復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移骨肉瘤的二線治療

目前，盡管骨肉瘤的一線化療方案很明確，但對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤仍沒有基于臨床試驗結(jié)果的化療方案供選擇。外科手術(shù)固然很重要，但研究顯示對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時間間隔在1年以內(nèi)的患者，化療仍占有很重要的地位［36］。在一項單中心研究中［37］，研究者將轉(zhuǎn)移性骨肉瘤分為兩組，一組給予異環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星及大劑量甲氨喋呤(OS-86)，另一組使用卡鉑代替順鉑(OS-91)，研究結(jié)果顯示5年生存率分別為(45.5±13.7)%(OS-86)和(8.3±5.6)%(OS-91)，說明卡鉑代替順鉑，不僅不能改善預(yù)后，相反患者的預(yù)后更差。在另外一項研究中［38］，研究者將異環(huán)磷酰胺、多柔比星及依托泊甙聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤和中軸骨骨肉瘤的治療，結(jié)果顯示，化療反應(yīng)率高達43%，但患者的預(yù)后并沒有因化療反應(yīng)率的改善而提高。對于多發(fā)骨肉瘤轉(zhuǎn)移患者，即使經(jīng)過積極的手術(shù)和高強度的化療，預(yù)后仍然很差。由于骨肉瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的種類繁多，到目前為止，國際上還沒有一項前瞻性的隨機對照研究報道來證實化療在其治療中的確切作用。

3 國內(nèi)骨肉瘤的化療狀況

我國每年新發(fā)骨肉瘤患者數(shù)一直位居世界前列。2007年，中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會成立了化療學組，希望能夠引領(lǐng)中國骨肉瘤的規(guī)范化化療逐步達到國際先進水平。在2008年化療學組舉辦的骨肉瘤高峰論壇中，各單位首先分享了各自治療骨肉瘤的經(jīng)驗，會后對數(shù)據(jù)進行了匯總分析，結(jié)果顯示，共2 015例骨肉瘤患者，接受新輔助化療占64.7%～100%，平均為77%；接受輔助化療占8%～35.3%，平均為18%。5年生存率為37.5%～77.6%，平均為64%，5年無疾病生存率為34.8%～69.7%，平均為56.0%［39］。從結(jié)果可以看出，我國骨肉瘤治療存在一個很重要的問題是對化療重視不夠。

術(shù)前化療4～6個療程，其中甲氨喋呤8～12 g/m2、異環(huán)磷酰胺3 g/m2(連續(xù)5 d)、多柔比星30 mg/m2(連續(xù)3 d)、順鉑120 mg/m2。術(shù)后化療以6個療程為1個周期，進行2～3個周期，術(shù)后化療持續(xù)1～1.5年，仍以甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺為主單藥化療，交替使用多柔比星和順鉑。

2005年，作者報道了根據(jù)以上化療方案治療的國內(nèi)病例數(shù)最多的骨肉瘤治療回顧性研究［40］，定義完成上述化療方案的為規(guī)律化療，因各種原因不能完成或未化療的定義為非規(guī)律化療，結(jié)果顯示，規(guī)律化療5年生存率為78.5%，而非規(guī)律化療僅為35.2%，所有病例總保肢率為69.8%，本結(jié)果一方面充分顯示了化療對于骨肉瘤治療的重要性，另一方面也說明在北京積水潭醫(yī)院接受規(guī)律化療的骨肉瘤患者5年生存率和保肢率均達到國際先進水平。

4 小結(jié)

在骨肉瘤的綜合治療中，如何有效地降低和控制肺轉(zhuǎn)移率，提高患者的長期生存率，化療占有極其重要的地位，目前各國骨肉瘤專家對于骨肉瘤治療的一線藥物已基本達成共識，但化療方案及時間仍有較大差異。需要指出的是，當前我國骨肉瘤化療迫切需要解決的是規(guī)范化問題。為了進一步提高骨肉瘤化療有效率，克服骨肉瘤治療的瓶頸，在我國進行骨肉瘤多中心協(xié)作研究迫在眉睫。

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Progress on the chemotherapy of osteosarcoma

NIU Xiao-hui, XU Hai-rong(Department of Orthopaedic Oncology Surgery, Beijing Jishuitan Hospital, 4th Medical College of Peking University, Beijing 100035, China)

NIU Xiao-hui E-mail：niuxiaohui@263.net

Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor. The prognosis is very poor before 1970. With the introduction of chemotherapy into the multi-modal treatment for osteosarcoma, its prognosis has impressively improved. This review summarized the chemotherapy development in osteosarcoma and also addressed the current chemotherapeutic treatment strategies. It emphasizes the need for prospective multi-institutional trials in the future.

Osteosarcoma; Chemotherapy; Survival rate; Prognosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2012.09.005

R738.1

A

1007-3639(2012)09-0663-07

牛曉輝 E-mail:niuxiaohui@263.net

2012-03-10）