南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 朱大龍 張紅

2005年，WHO的資料顯示，世界糖尿病患者達1.8億，預(yù)計到2030年將增加到3.66億[1]。2010年中國發(fā)布的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示：目前我國有9240萬糖尿病患者，同時有1.482億糖尿病前期的患者，糖尿病已成為嚴(yán)重危害人類生存和生活質(zhì)量的公共健康問題[2]。糖尿病治療最重要的目的是控制血糖水平達標(biāo)。一些大型臨床研究顯示，胰島素強化治療可以減少與高血糖相關(guān)的糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生[3,4]。近來，餐后高血糖作為心血管疾病的風(fēng)險因素引起很大關(guān)注[5,6]，在控制糖尿病患者HbA1c和FBG達標(biāo)(HbA1c≤6.5%～7.0%；FBG 6.1mmol/L)的同時，人們也認(rèn)識到餐后血糖水平達標(biāo)(7.5～10.0mmol/L)的重要性[7]。為模擬進餐誘導(dǎo)胰島素分泌的生理特征，更好地控制餐后高血糖，一種新型的超短效胰島素類似物——谷賴胰島素，日益受到人們的關(guān)注。

谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)及快速起效機制

谷賴胰島素(Insulin glulisine)是在人胰島素分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改變了2個氨基酸而得到的新型、速效胰島素類似物，是通過重組DNA技術(shù)由大腸桿菌的融合蛋白而產(chǎn)生。在人胰島素分子B鏈第3位中性、疏水的天冬酰胺被堿性、親水的賴氨酸替代，同時B鏈第29位堿性的賴氨酸被酸性、親水的谷氨酸所替代，即成為谷賴胰島素(圖1)，商品名艾倍得(Apidra)，由法國賽諾菲公司生產(chǎn)。與lispro、aspart胰島素的含鋅離子及磷酸氫二鈉緩沖體系不同，谷賴胰島素?zé)o鋅而緩沖體系中包含聚山梨酯-20，以上的獨特結(jié)構(gòu)使谷賴胰島素有更少的二聚體、六聚體生成，吸收更快[8]。

圖1 谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)

與人胰島素等電點(pI)5.5相比，谷賴胰島素B3、B29氨基酸的改變使其pI降至5.1，更低的pI增加了谷賴胰島素在生理pH下的可溶性，而lispro 胰島素B28、B29氨基酸的互換并沒有pI改變；胰島素B3位天冬酰胺被賴氨酸替換后，引起了空間構(gòu)象的輕度改變并誘發(fā)兩個單體分子間的電荷排斥，使其更易解離為單體分子；B29谷氨酸的負(fù)電荷不僅減少二聚化生成，而且通過與A鏈N-末端發(fā)生橋連使單體分子更加穩(wěn)定[8]。以上這些降低二聚化形成的作用相對較弱，研究表明，谷賴胰島素更快起效的主要原因是無鋅結(jié)構(gòu)。胰島素中的鋅離子易于促進六聚體形成，lispro、aspart被注射后，其中的鋅離子通過減慢解離為單體的時間，延遲了其吸收和作用，而谷賴胰島素的無鋅結(jié)構(gòu)在聚山梨酯-20的緩沖體系下性狀穩(wěn)定，因此谷賴胰島素的聚山梨酯-20的緩沖體系和無鋅結(jié)構(gòu)使其更快的解離為單體分子，可以從注射部位更快吸收進入血循環(huán)[9,10]。Becker等在對18例肥胖非糖尿病患者(平均BMI 34.7kg/m2)進行的一項藥理學(xué)研究顯示，不管患者BMI水平高低及皮膚的厚薄，谷賴胰島素有一個更快速且穩(wěn)定的效應(yīng)，而lispro胰島素則隨著BMI和皮膚厚度增加，起效速度則減慢，他們認(rèn)為與谷賴胰島素的無鋅結(jié)構(gòu)更易穿透皮下脂肪組織有關(guān)，所以谷賴胰島素更適用于需要胰島素治療的肥胖患者[11]。

谷賴胰島素藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特征

谷賴胰島素的理化特征決定了其快速吸收、快速起效的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特征(圖2)[12]。研究證實，谷賴胰島素的吸收速度和起效速度是等分子的正規(guī)人胰島素(RHI)的2倍，而且在腎功能不全的患者中無藥物蓄積效應(yīng)[11,13]。在健康志愿者、1型糖尿病兒童青少年、成年患者及2型糖尿病患者的大部分研究均證實[14-16]，谷賴胰島素較lispro、aspart胰島素更快的起效。在寧光教授的研究中[17]，他們用鉗夾技術(shù)比較了谷賴胰島素與lispro胰島素在健康志愿者中的藥理學(xué)特征，結(jié)果顯示，二者具有相似的藥理學(xué)特性，而在葡萄糖輸注率(GIR)方面，谷賴胰島素在注射0～1h有更大的AUC(69.22±38.59mg/kg)，而lispro的AUC0～1h為45.95±28.84mg/kg，差異有顯著性。鑒于谷賴胰島素的快速吸收、快速起效特征，一些學(xué)者建議在1型糖尿病患者中，谷賴胰島素應(yīng)該以更低的劑量起始[18,19]。

圖2 谷賴胰島素藥物代謝動力學(xué)特征

在健康人中，谷賴胰島素的絕對生物利用度為70%，高于其他胰島素制劑，且與注射部位的不同無關(guān)，不管是腹部、三角肌或是大腿注射，谷賴胰島素的藥效學(xué)變異性均很低[20]。在1型或2型糖尿病患者中，谷賴胰島素的吸收和作用曲線均有高度的可重復(fù)性，優(yōu)于RHI及l(fā)ispro胰島素，因此谷賴胰島素變異性小、有一個穩(wěn)定的藥物代謝動力學(xué)特征[17]。 谷賴胰島素在任何劑量下其吸收速度均早于RHI 20～30min，其全部吸收入血及降糖效應(yīng)結(jié)束均不超過4.5h，不同于RHI的大于7h，二者在葡萄糖處置指數(shù)(代表降糖效應(yīng)開始)的差異大約30～40min，這決定了RHI在進餐前30min注射，而谷賴胰島素可以在餐前及進餐后立即注射[21]，具有較好的靈活性。

谷賴胰島素在臨床治療中的優(yōu)勢和安全性

臨床研究證實，谷賴胰島素快速吸收、快速起效的機制可顯著降低1型和2型糖尿病患者的血糖水平。盡管谷賴胰島素聯(lián)合NPH胰島素較RHI聯(lián)合NPH胰島素有更好的血糖控制，但谷賴胰島素聯(lián)合胰島素glargine的基礎(chǔ)-餐時模式是最有效的組合方式[22,23]。谷賴胰島素對1型糖尿病患者進行基礎(chǔ)-餐時治療，可有效的控制血糖，而且注射方式靈活，所需胰島素總量較低、嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低[19,24,25]。在一項1型糖尿病的研究中[26]，受試者隨機接受谷賴胰島素或lispro胰島素餐前注射，兩組均聯(lián)合胰島素glargine，結(jié)果兩組患者有類似的HbA1c下降和低血糖發(fā)生，且谷賴胰島素組患者所需的glargine劑量及胰島素總量明顯低于lispro組，考慮與谷賴胰島素更快吸收、起效有關(guān)。在另一項為期12周、開放標(biāo)簽、多中心、隨機、平行對照的1型糖尿病研究中[19]，比較谷賴胰島素餐前注射、餐后20min內(nèi)注射及RHI餐前30～40min注射三種方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示，餐前注射谷賴胰島素較注射RHI有更優(yōu)越的HbA1c水平降低(-0.26% vs -0.11%)，餐后20min注射谷賴胰島素對HbA1c的降低(-0.13%)不劣于餐前注射RHI；嚴(yán)重低血糖發(fā)生率在RHI組明顯較高(10.1%)，在餐前或餐后谷賴胰島素注射組均較低(均為8.4%)，這個研究同時發(fā)現(xiàn)一個有趣的現(xiàn)象，谷賴胰島素餐后注射組患者的體重發(fā)生了輕度的降低(-0.3kg)，而餐前注射組及RHI組患者的體重則有輕度的增加(+0.3kg)。

在2型糖尿病患者中，谷賴胰島素與glargine胰島素的基礎(chǔ)-餐時治療同樣能有效降低血糖，且注射方式靈活[27,28]。Ratner等進行的為期52周、多中心、隨機、開放標(biāo)簽、平行對照臨床研究[28]，觀察不同的基礎(chǔ)-餐時胰島素注射模式對2型糖尿病患者體重和血糖影響，兩組患者隨機接受餐前0～15min或進餐20min谷賴胰島素注射，兩組均聯(lián)合胰島素glargine每日1次及二甲雙胍治療，主要觀察終點為HbA1c和體重的變化。研究結(jié)束時，餐前及餐后注射谷賴胰島素獲得理想、類似的血糖控制(HbA1c：7.04% vs 7.16%)，且全部低血糖發(fā)生及嚴(yán)重低血糖發(fā)作在兩組間無明顯差異，餐后注射組患者的體重較餐前注射組下降了0.87kg。因此，谷賴胰島素有效的降糖效應(yīng)、餐前及餐后注射的靈活性，為患者提供了更易接受、更加簡便的治療選擇，從而提高患者治療的依從性。

總之，谷賴胰島素的無鋅獨特結(jié)構(gòu)，更少二聚體和六聚體生成，使其吸收更快。谷賴胰島素變異性低、注射時間靈活，餐前0～15min或餐后20min內(nèi)給藥，均可很好地控制餐后血糖，且不增加低血糖風(fēng)險，餐后注射可能會減少胰島素總量、降低體重益處，使患者更易接受。谷賴胰島素在基礎(chǔ)-餐時治療方案中具有安全、有效的優(yōu)勢，是基礎(chǔ)策略中的理想伙伴，為臨床治療提供了新的選擇。

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