精神分裂癥和雙相障礙均是常見的重性精神障礙，近年的研究顯示，二者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)認(rèn)知、生化異常和遺傳易感基因等方面均有交叉現(xiàn)象，提示二者可能具有某些共同的病理生理與病因機(jī)制［1－2］。兩種疾病的比較研究成為近年研究的一個(gè)熱點(diǎn)。目前的研究表明，兩類患者不僅在急性期而且在穩(wěn)定期也均存在認(rèn)知功能損害［3］，提示認(rèn)知功能損害在兩種疾病中均具有素質(zhì)性。進(jìn)一步研究還表明，精神分裂癥患者健康一級(jí)親屬同樣存在認(rèn)知缺陷［4］，同時(shí)雙相障礙患者健康親屬中也有類似認(rèn)知缺陷［5］，這些結(jié)果均提示認(rèn)知缺陷可能是兩種疾病的遺傳易感因素。但兩種疾病患者健康一級(jí)親屬的認(rèn)知缺陷是否存在差異，此類比較研究尚不多，研究結(jié)果也還不一致［6－7］，而且國內(nèi)尚未見報(bào)道（中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)系統(tǒng)2000－2010年關(guān)鍵詞搜索）。

故本研究擬對(duì)兩種疾病患者健康親屬的認(rèn)知功能進(jìn)行比較研究，且與既往的研究相比較，在性別、年齡和受教育年限進(jìn)行嚴(yán)格匹配以良好控制認(rèn)知功能的混雜因素，以期從神經(jīng)心理學(xué)角度探討精神分裂癥和雙相障礙病因機(jī)制的異同點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 來自2006年9月至2011年6月廣州市精神病醫(yī)院的精神分裂癥和雙相障礙患者（先證者）的健康一級(jí)親屬。入組標(biāo)準(zhǔn)：①先證者符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（diagnostic and statistic manual of mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的精神分裂癥和雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②為先證者的健康一級(jí)親屬（父母、同胞），無符合 DSM-Ⅳ的軸Ⅰ和軸Ⅱ的精神障礙；③18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭部外傷曾有意識(shí)障礙史；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③嚴(yán)重的軀體疾病；④色盲、色弱、耳聾或口吃；⑤不能配合完成檢查。正常對(duì)照組來自醫(yī)院、工廠、學(xué)校等，既往和目前均無符合DSM-Ⅳ軸Ⅰ和軸Ⅱ的精神障礙；無明顯軀體疾?。粌上等鸁o精神疾病家族史。

因本課題組已收集了較大量的雙相障礙健康親屬和對(duì)照組樣本，而精神分裂癥健康一級(jí)親屬偏少，故本文分析時(shí)以精神分裂癥親屬組為核心，其他兩組在性別、年齡（±3年）和受教育年限（±2年）等方面與前者匹配。共納入精神分裂癥一級(jí)親屬50名，男26名，女24名，年齡（18～60）歲，平均（41.36±11.78）歲，受教育年限（6～16）年，平均（11.84±3.01）年；雙相障礙一級(jí)親屬50名，男26名，女24名，年齡（17～60）歲，平均（41.18±11.67）歲，受教育年限（5～16）年，平均（11.34±2.70）年；對(duì)照組50名，男26名，女24名，年齡（18～60）歲，平均（41.22±11.08）歲，受教育年限（5～17）年，平均（11.92±3.09）年。3組性別比例相同，在年齡及受教育年限方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝0.00，P＝1.00；F＝0.57，P＝0.57）。受試者均為右利手，對(duì)本研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 精神障礙的篩查和診斷 先證者的臨床診斷明確，入組時(shí)再采用DSM-IV軸I障礙臨床定式檢查（structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders，SCID-I）進(jìn)行確診。健康親屬和正常對(duì)照先經(jīng)一般健康狀況問卷和90項(xiàng)癥狀清單篩查無異常，再用SCID-I進(jìn)行面檢確認(rèn)無精神障礙。研究者均經(jīng)過SCID-I培訓(xùn)。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)定 檢驗(yàn)在安靜環(huán)境中連續(xù)進(jìn)行，耗時(shí)約30～40 min。按實(shí)際檢測(cè)順序依次如下：①數(shù)字符號(hào)；②數(shù)字廣度：包括順背、倒背，總分為順背加倒背的成績；③視覺圖形再生；④連線測(cè)驗(yàn)：包括A、B部分；⑤言語流暢性；⑥威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（wisconsin card sorting test，WCST）；⑦漢諾塔（Hanoi tower，HOT）。其中數(shù)字符號(hào)和數(shù)字廣度來自修訂韋氏成人智力量表手冊(cè)，視覺圖形再生來自修訂韋氏記憶量表手冊(cè)，均以得分越高成績?cè)胶?。連線測(cè)驗(yàn)（Trail Making Test，TMT）包括 A、B 兩部分，評(píng)定完成時(shí)間（s），時(shí)間越短成績?cè)胶谩?/p>

上述認(rèn)知功能主要包括了注意、記憶及執(zhí)行功能三個(gè)認(rèn)知維度。數(shù)字符號(hào)、連線測(cè)驗(yàn)主要檢測(cè)注意力，數(shù)字廣度、視覺圖形再生主要檢測(cè)工作記憶，言語流暢性、WCST、HOT檢測(cè)執(zhí)行功能。認(rèn)知功能評(píng)定由經(jīng)過培訓(xùn)的研究生和科研護(hù)士完成，各評(píng)定者間各認(rèn)知指標(biāo)的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）大于 0.90。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的指標(biāo)的數(shù)據(jù)采用秩次轉(zhuǎn)換后比較，其余指標(biāo)的檢驗(yàn)結(jié)果采用粗分，未經(jīng)轉(zhuǎn)換。數(shù)據(jù)分析采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，多因素方差分析比較3組間認(rèn)知功能差異，以分組與匹配變量作為固定因素，多重兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對(duì)照組的注意和記憶功能的比較 3組間數(shù)字符號(hào)總分（F＝12.00，P﹤0.01）、TMT-A時(shí)間（F＝3.68，P＝0.03）數(shù)字廣度（倒背）（F＝4.06，P＝0.02）及總分（F＝3.57，P＝0.03）、視覺圖形再生總分（F＝5.99，P﹤0.01）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較顯示，精神分裂癥親屬組的上述所有指標(biāo)的成績均差于正常對(duì)照組（均P＜0.05），而雙相障礙親屬組的圖形視覺再生總分與對(duì)照組無差異（P＞0.05），但數(shù)字符號(hào)總分、TMT-A時(shí)間、數(shù)字廣度（倒背）及總分均差于正常對(duì)照組（均P＜0.05）；精神分裂癥親屬組與雙相障礙親屬組比較，前者的圖形視覺再生總分的成績較后者差（P＝0.02）。見表1。

2.2 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對(duì)照組的執(zhí)行功能比較 3組間言語流暢性總數(shù)、WSCT持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、HOT總分及完成任務(wù)數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝5.99，P＜0.01；F＝7.01，P＜0.01；F＝4.14，P＜0.05；F＝20.51，P＜0.01）。兩兩比較顯示，精神分裂癥親屬組的上述指標(biāo)均差于正常對(duì)照組（均P＜0.01），而雙相障礙親屬組僅言語流暢性總數(shù)較正常對(duì)照組差（P＜0.01）；精神分裂癥親屬組與雙相障礙親屬組比較，前者的漢諾塔總分（P＝0.02）和完成任務(wù)數(shù)（P＜0.01）均差于后者。見表2。

3 討論

越來越多的研究提示精神分裂癥和雙相障礙存在重疊的遺傳學(xué)基礎(chǔ)［8－9］。相較兩類疾病患者的研究，患者健康親屬的研究可以避免精神癥狀、藥物等混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，因此對(duì)于患者親屬的研究成為近年來探索這兩種疾病遺傳機(jī)制的一個(gè)熱點(diǎn)。本研究從比較兩種疾病患者健康一級(jí)親屬的認(rèn)知缺陷著手，以探討認(rèn)知缺陷的遺傳易感性在兩種疾病中是完全相同還是部分重疊。本研究進(jìn)行了組間性別、年齡和受教育年限的嚴(yán)格匹配，良好控制了上述認(rèn)知功能研究的混雜因素，從而保證研究結(jié)果具有較好的可靠性。同時(shí)，本研究采用了多個(gè)常用的認(rèn)知測(cè)驗(yàn)工具，從注意、記憶和執(zhí)行功能多個(gè)維度比較了精神分裂癥和雙相障礙患者親屬的認(rèn)知功能情況。

表1 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對(duì)照組的注意和記憶功能比較（±s）

表1 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對(duì)照組的注意和記憶功能比較（±s）

1）與正常對(duì)照組比較，經(jīng) LSD 檢驗(yàn)，P＜0.05。2）與雙相障礙親屬組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，P＜0.05。

組別精神分裂癥親屬組雙相障礙親屬組正常對(duì)照組n 50 50 50數(shù)字符號(hào)40.02±11.231）2）44.93±12.811）50.2±13.18 TMT-A 時(shí)間（s）48.16±15.381）49.40±14.871）42.82±13.48 TMT-B 時(shí)間（s）79.48±23.68 78.43±38.19 71.48±29.06數(shù)字廣度（順）7.04±1.39 7.47±1.31 7.64±1.51數(shù)字廣度（倒）4.54±1.291）4.50±1.251）5.16±1.58數(shù)字廣度總分11.68±2.411）11.97±2.001）12.8±2.63視覺圖形再生7.74±2.841）2）9.60±3.07 9.78±3.07

表2 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對(duì)照組的執(zhí)行功能比較（±s）

表2 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對(duì)照組的執(zhí)行功能比較（±s）

1）經(jīng)秩次轉(zhuǎn)換后進(jìn)行組間比較；2）與正常對(duì)照組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，P＜0.05；3）與雙相障礙親屬組比較，經(jīng)LSD檢驗(yàn)，P＜0.05

組別精神分裂癥患者親屬組雙相障礙患者親屬組正常對(duì)照組n 50 50 50言語流暢總數(shù)15.82±4.642）16.84±4.662）19.4±5.50 WSCT分類數(shù)1）3.78±1.79 3.93±1.98 4.3±1.69 WSCT總錯(cuò)誤數(shù)1）18.3±9.91 18.42±11.23 15.59±9.62 WSCT持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)1）8.82±6.932）7.06±7.62 6.14±6.68漢諾塔總分49.7±13.382）3）54.70±10.56 58.1±11.91漢諾塔完成任務(wù)數(shù)7.5±2.371）2）9.34±1.81 9.9±2.073

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥健康一級(jí)親屬組的數(shù)字符號(hào)總分、TMT-A時(shí)間、數(shù)字廣度總分及倒背、視覺圖形再生總分、言語流暢性總分、WSCT持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、HOT總分及完成任務(wù)數(shù)均差于正常對(duì)照組；而雙相障礙親屬組與對(duì)照組比較，其視覺圖形再生總分、HOT總分及完成任務(wù)數(shù)未見損害，其余指標(biāo)的成績也均差于對(duì)照組；精神分裂癥親屬組的圖形視覺再生、HOT總分及完成任務(wù)數(shù)均比雙相障礙親屬組差。上述結(jié)果提示，兩類親屬存在注意、記憶及執(zhí)行功能方面的共同缺陷，但精神分裂癥親屬組的認(rèn)知缺陷比雙相障礙親屬組更廣泛及嚴(yán)重。

本研究結(jié)果與部分國外的同類研究一致。Keri等［10］的研究納入精神分裂癥同胞25名、雙相障礙同胞20名、正常對(duì)照20名，控制組間年齡、受教育年限、智力等混雜因素，采用反向視覺標(biāo)記測(cè)驗(yàn)評(píng)估視覺功能，WSCT評(píng)估執(zhí)行功能，言語流暢性、長和短的詞語再現(xiàn)測(cè)驗(yàn)來評(píng)估言語及記憶功能。結(jié)果顯示，言語記憶功能缺陷是兩類疾病親屬共有的，此外精神分裂癥同胞還存在視覺功能缺陷。Maziade等［7］對(duì)性別、年齡及受教育年限匹配的精神分裂癥子代22名、雙相障礙子代23名和45名正常對(duì)照進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩類親屬在注意力、記憶及執(zhí)行功能方面均較正常對(duì)照差，精神分裂癥子代的缺陷更廣泛，但兩類親屬間的差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tiziana等［11］采用WSCT、連線測(cè)驗(yàn)、詞語流暢性、Stroop詞色測(cè)驗(yàn)對(duì)精神分裂癥親屬22名、雙相障礙親屬33名和正常對(duì)照20名的執(zhí)行功能進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩類親屬的Stroop測(cè)驗(yàn)成績均差于正常對(duì)照，但其余測(cè)驗(yàn)的成績未見損害，兩類親屬組間未見差異。

本研究與上述研究均具有一致性，總的結(jié)果均提示了精神分裂癥和雙相障礙的健康親屬均存在了注意、言語記憶和執(zhí)行功能的缺陷，兩類親屬的認(rèn)知缺陷具有明顯的重疊，但其中以精神分裂癥親屬更廣泛及嚴(yán)重。不過，本研究的樣本較既往研究大些，認(rèn)知評(píng)定更全面些，故較其他研究發(fā)現(xiàn)了兩類親屬更多的認(rèn)知缺陷，也顯示了兩類疾病親屬的認(rèn)知缺陷也存在差異，有些研究未發(fā)現(xiàn)二者的差異可能與樣本量較小導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不夠有關(guān)。

在兩類疾病親屬的認(rèn)知比較研究中，也有部分研究顯示，認(rèn)知缺陷僅存在于精神分裂癥親屬中，而雙相障礙親屬并未發(fā)現(xiàn)這種認(rèn)知缺陷。Kremen等［12］最早進(jìn)行了兩類疾病健康親屬的認(rèn)知缺陷對(duì)照研究，其對(duì)39例精神分裂癥親屬、15例雙相障礙親屬及44正常對(duì)照的比較研究顯示，認(rèn)知缺陷僅存在分裂癥家系中。Kumar等［13］對(duì)119名精神分裂癥親屬、88名雙相障礙親屬和93名正常對(duì)照的執(zhí)行功能比較顯示，執(zhí)行功能缺陷僅在分裂癥家系中發(fā)現(xiàn)。Jabben等［14］納入性別、年齡及受教育年限上匹配的331名精神分裂癥親屬、37名雙相障礙親屬和正常對(duì)照61名，使用詞語再現(xiàn)測(cè)驗(yàn)、持續(xù)操作功能測(cè)驗(yàn)評(píng)定記憶、注意功能，結(jié)果僅顯示精神分裂癥親屬認(rèn)知功能較正常對(duì)照差。上述研究未發(fā)現(xiàn)雙相障礙親屬的認(rèn)知缺陷可能與樣本量偏小或未控制好性別、年齡及受教育年限等混雜因素有關(guān)。實(shí)際上，目前較大樣本量的雙相障礙親屬的認(rèn)知研究已顯示，雙相障礙健康親屬存在注意、記憶和執(zhí)行功能等多方面的認(rèn)知缺陷［3，15－16］，認(rèn)知功能缺陷同樣可能是雙相障礙的遺傳內(nèi)表型指標(biāo)。從某個(gè)角度來說，上述現(xiàn)象也與本研究的總體結(jié)果相吻合，提示精神分裂癥家系中的認(rèn)知缺陷較雙相障礙家系更嚴(yán)重，故較小樣本即可檢測(cè)出其與正常對(duì)照的差異。

本研究從神經(jīng)認(rèn)知角度顯示，精神分裂癥及雙相障礙兩類患者的健康親屬存在重疊的認(rèn)知功能缺陷，但前者更廣泛及嚴(yán)重。影像研究也有類似結(jié)果，比如McIntosh等［17］對(duì)72例兩類疾病親屬的腦結(jié)構(gòu)比較研究中，僅在精神分裂癥親屬中發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少和灰、白質(zhì)比例異常，雙相障礙親屬中未見異常，這從影像學(xué)角度提示與認(rèn)知缺陷相關(guān)的遺傳易感性在兩類疾病的家系中負(fù)荷有所不同，在精神分裂癥家系中更為明顯。同時(shí)，上述的研究結(jié)果提示，從認(rèn)知缺陷的角度對(duì)患者親屬等高危人群進(jìn)行評(píng)估，未來或許可以將認(rèn)知功能的神經(jīng)影像缺陷作為一級(jí)干預(yù)的篩查指標(biāo)。

［1］李濤，王強(qiáng).精神分裂癥和雙相障礙的遺傳交疊及其對(duì)精神疾病分類的影響［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2010，22（2）：65－68.

［2］Szoke A，Schurhoff F，Meary A，et al.Lack of influence of COMT and NET genes variants on executive functions in schizophrenic and bipolar patients，their first-degree relatives and controls［J］.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2006，141B（5）：504－512.

［3］曹莉萍，林鄞，李烜，等.穩(wěn)定期雙相障礙Ⅰ型患者認(rèn)知功能及其相關(guān)因素［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2009，（10）：713－717.

［4］Wang Q，Chan R，Sun J，et al.Reaction time of the continuous performance test is an endophenotypie marker for schizophrenia：a study of first-episode neuroleptic-naive schizophrenia，their non-psychotic first-degree relatives and healthy population controls［J］.Schizophrenia Res，2007，89（1－3）：293－298.

［5］Bora E，Vahip E，Akdeniz F，et al.Executive and verbal working Memory dysfunction in first-degree relatives of patients with bipolar disorder［J］.Psychiatry Res，2008，161（3）：318－324.

［6］Szoke A，Schurhoff F，Golmard JL，et al.Familial resemblance for executive functions in families of schizophrenic and bipolar disorder patients［J］.Psychiatry Res，2006，144（2－3）：131－138.

［7］Maziade M，Rouleau N，Gingras N，et al.Shared neurocognitive dysfunctions in young offspring atextreme risk for schizophrenia or bipolar disorder in eastern Quebec multigenerational families［J］.Schizophrenia Bull，2009 Sep，35（5）：919－30.

［8］Badner JA，ES Gershon.Meta-analysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia［J］.Mol Psychiatry，2002，7（4）：405－411.

［9］Potash JB.Carving chaos： genetics and classification of mood and psychotic syndromes［J］.Harv Rev Psychiatry，2006，14（2）：47－63.

［10］Keri S，Kelemen O，Benedek G，et al.Different trait markers for schizophrenia and bipolar disorder，a neurocognitive approach［J］.Psychol Med，2001，31（5）：915－922.

［11］Zalla T，Joyce L，Sz?ke A，et al.Executive dysfunction as potential markers of familial vulnerability to bipolar disorder and schizophrenia［J］.Psychiatry Res，2004，121（3）：207－217.

［12］Kremen WS，F(xiàn)araone SV，Seidman LJ，et al.Neuropsychological risk indicators for schizophrenia：a preliminary study of female relatives of schizophrenic and bipolar probands［J］.Psychiatry Res，1998，79（3）：227－240.

［13］Kumar T，Christodoulou N，Vyas S，et al.Deficits in visual sustained attention differentiate genetic liability and disease expression for schizophrenia from bipolar disorder［J］.Schizophrenia Res，2010（124）：152－160.

［14］Jabben N，Arts B，van Os J，et al.Neurocognitive functioning as intermediary phenotype and predictor of psychosocial functioning across the psychosis continuum：studies in schizophrenia and bipolar disorder［J］.J Clin Psychiatry，2010，71（6）：764－774.

［15］Bora E，Yucel M，Patelis C. Cognitive endophenotypes of bipolar disorder：a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives［J］.Affect Disorder，2009，113（1－2）：1－20.

［16］Klimes-Dougan B，Ronsavile D，Wiggs EA，et al.Neuropsychological functioning in adolescent children of mothers with a history of bipolar disorder or major depressive disorder ［J］.Psychol Med，2005，35（2）：205－215.

［17］McIntosh AM，Job DE，Moorhead WJ，et al.Genetic liability to schizophrenia or bipolar disorder and its relationship to brain structure［J］.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2006，141B（1）：76－83.