張建宇 ，何 立，許新華，李道俊，鮑 丹，蘇 進(jìn)

(1武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢430071;2三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院＆宜昌市中心人民醫(yī)院;3三峽大學(xué)腫瘤研究所)

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新確診患者達(dá)30余萬，約占全世界胃癌患者的1/3;由于其臨床癥狀較為隱匿，早期診斷困難，確診時約2/3已達(dá)進(jìn)展期。既往研究表明，化療在進(jìn)展期胃癌治療中占重要地位，能有效改善癥狀、延長生存期，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。2008年2月～2010年6月，我們采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)方案治療進(jìn)展期胃癌患者54例，取得較好的效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院同期收治的進(jìn)展期胃癌患者共54例，男37例，女17例;年齡29～70歲，中位年齡57歲。所有病例均為首次經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為進(jìn)展期胃癌，其中伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例、肝臟轉(zhuǎn)移37例、肺轉(zhuǎn)移5例;所有病例均有可評價病灶，無手術(shù)治療適應(yīng)證，KPS評分＞60分，且自愿接受化療。

1.2 治療方法 54例患者均采用XELOX方案行全身化療，具體用法:奧沙利鉑130mg/m2，靜滴，第1天;卡培他濱1 000mg/m2，口服，2 次/d，第1～14天，21 d為1個周期。2個周期后評價化療效果。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價方法 治療前后復(fù)查CT和(或)MRI等，評價近期客觀療效、臨床受益反應(yīng)(Clinical benefit response，CBR)，并進(jìn)行生存隨訪。①近期療效:按WHO實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)。每例患者至少化療2個周期，無效病例終止化療;有效病例繼續(xù)行原方案化療4～6個周期，然后評價其療效和安全性。毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級。②CBR:根據(jù)Burris等［1］制定的標(biāo)準(zhǔn)，觀察指標(biāo)包括止痛藥用量或疼痛減輕情況，KPS評分和體質(zhì)量變化，每周評估KPS及測體質(zhì)量，連續(xù)4周以上;止痛藥用量減少≥50%、KPS改善≥20分、體質(zhì)量增加≥7%判為陽性，三項(xiàng)指標(biāo)有一項(xiàng)陽性并持續(xù)4周即判定為CBR獲益。③生存隨訪:從入組開始至患者死亡或末次隨訪時間為生存期，按月記錄，疾病進(jìn)展時間(TTP)為自開始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間，所有病例通過門診就診或電話隨訪至少達(dá)1 a。納入本研究患者的病歷資料均被分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。生存分析及生存曲線用 Kaplan-Meier法，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 54例患者均接受2個周期以上化療，共化療311個周期，均可以評估療效。CR 3例、PR 31例、SD 13例、PD5例，近期總有效率為63%。中位無疾病生存時間(PFS)為6.2個月，中位總生存期(OS)為11.8個月(見圖1)。

圖1 XELOX治療后PFS和OS

2.2 CBR 43例癥狀明顯改善、生活質(zhì)量提高，表現(xiàn)為疼痛緩解，食欲、體力等一般狀況改善，CBR獲益率為80.0%。

2.3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、嘔吐、腹瀉、外周末梢神經(jīng)毒性，其中貧血、外周末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率為70%，但均為Ⅰ～Ⅱ級，均能耐受;嘔吐發(fā)生率為50%，腹瀉發(fā)生率為33%，未出現(xiàn)Ⅳ級胃腸不良反應(yīng);Ⅲ、Ⅳ級白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少發(fā)生率分別為6%、8%和11%;無化療相關(guān)死亡病例。

3 討論

進(jìn)展期胃癌指不可切除和術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌。目前已有足夠的證據(jù)支持化療可以改善進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后［2］，化療已成為不能手術(shù)及手術(shù)后復(fù)發(fā)者的主要治療方法。隨著鉑類、喜樹堿類及紫杉醇類新藥的不斷上市，許多新方案逐漸應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的化療臨床，但目前化療方案尚無金標(biāo)準(zhǔn)。

卡培他濱是一種新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，進(jìn)入機(jī)體后通過獨(dú)特的三步酶促反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為5-氟尿嘧啶(5-Fu)而發(fā)揮高度選擇性抗癌作用，具有明顯的細(xì)胞靶向性和模擬持續(xù)5-Fu靜脈滴注的藥動學(xué)特性，對包括胃癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤有較強(qiáng)的抗癌活性。作為5-Fu的前體藥物，卡培他濱口服后生物利用度很高，可經(jīng)小腸完整吸收，模擬持續(xù)性靜脈輸注5-Fu的藥理作用，且可同時避免胃腸外給藥的屏障問題。此為卡培他濱在胃癌化療中的使用提供了理論基礎(chǔ)?？ㄅ嗨麨I吸收后通過肝臟和腫瘤組織內(nèi)的羧酸酯酶、胞苷脫氨酶的作用形成兩種中間產(chǎn)物脫氧氟胞苷和脫氧氟尿苷，最后通過胸苷磷酸化酶(TP酶)的催化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu，發(fā)揮選擇性靶向抗腫瘤作用。多項(xiàng)研究表明，TP酶在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中的活性明顯高于正常組織［3］。奧沙利鉑是第三代鉑類藥，具有強(qiáng)烈抑制DNA的作用，與順鉑、卡鉑作用機(jī)制不同，不存在交叉耐藥，且可上調(diào)TP酶活性，與氟尿嘧啶聯(lián)用具有協(xié)同化療作用。

近年來，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療胃癌的報道日益增多。國外近期3項(xiàng)Ⅱ期臨床研究入組病例均為不可手術(shù)的晚期胃癌患者，TTP為5.8～7.0個月，OS為 10.8～12.0 個月［4～6］。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，韓國Bang教授［7］口頭報告了CLASSIC研究的結(jié)果，這是一項(xiàng)在亞洲(韓國、中國大陸和臺灣)進(jìn)行的關(guān)于胃癌D2根治術(shù)后評價XELOX方案輔助化療的Ⅲ期臨床研究，共有1 024例患者(A和B期)隨機(jī)接受XELOX方案(8個周期)或單純觀察，XELOX方案化療組3年無病生存期(Disease free survival，DFS)顯著長于單純觀察組 (74%vs 60%;HR=0.56，P ＜0.000 1)，且針對不同分期(A和B期)兩組均有顯著性差異。本研究顯示，XELOX方案一線治療進(jìn)展期胃癌近期總有效率達(dá)63%，CBR獲益率達(dá)80.0%，PFS為6.2個月，OS為11.8個月。提示XELOX方案一線治療進(jìn)展期胃癌臨床療效良好。本研究還顯示，不良反應(yīng)以骨髓抑制、消化道反應(yīng)及周圍神經(jīng)毒性多見，Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少發(fā)生率分別為6%、8%和11%，胃腸道Ⅲ度不良反應(yīng)發(fā)生率為9%、無Ⅳ度不良反應(yīng)出現(xiàn);多數(shù)不良反應(yīng)為可逆性，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，不影響化療進(jìn)程;無治療相關(guān)性死亡。提示本組患者對XELOX方案一線治療的耐受性良好。

綜上所述，XELOX方案一線治療進(jìn)展期胃癌可獲得較高的近期緩解率及CBR獲益率，且毒副反應(yīng)患者可以耐受;其遠(yuǎn)期效果值得臨床進(jìn)一步研究。

［1］Burris HA，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-time therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial［J］.J Clin Oncol，1997，15(6):2403-2413.

［2］Field K，Michad M，Leong T.Locally advanced and metastatic gastric cancer:current management and new treatment developments［J］.Drugs，2008，68(3):299-317.

［3］Terashima M，F(xiàn)ujiwara H，Takagane A，et al.Role of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidine dehydagenase in tumour progression and sensitivity to doxifluridine in gastric cancer patients［J］.Eur J Cancer，2002，38(18):2375-2381.

［4］Luo HY，Xu RH，Wang F，et al.PhaseⅡ trial of XELOX as firstline treatment for patients with advanced gastric cancer［J］.Chemotherapy，2010，56(2):94-100.

［5］Guan M，Zhang L，Zhao L，et al.Oxaliplatin plus capecitabine for advanved gastric cancer:report of 38 cases［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2010，32(4):407-411.

［6］Yang T，Shen X，Tang X，et al.PhaseⅡ trial of oxaliplatin plus oral capecitabine as first-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer［J］.Tumori，2011，97(4):466-472.

［7］Bang YJ.Adjuvant XELOX shows promise in gastric cancer based on improvements in disease-free survival［EB/OL］.2011［2011-07-05］.http://chicago2011.asco.org/ASCODailyNews/LBA40002.aspx.

［8］Park YH，Lee JL，Ryoo BY，et al.Capecitabine in nation with oxaliplatin(XELOX)as a first-line therapy for advanced gastric cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2008，61(4):623-629.