麻 南 李 丹 高付林 胡蓮娜

糖尿病性黃斑水腫(diabeticmacular edema，DME)引起的視力喪失是糖尿病致盲的重要原因之一，20世紀(jì)80年代末開始，多采用格柵樣激光光凝作為DME的首選治療方案［1］。但是，有文獻(xiàn)報(bào)道接受激光光凝的患者中只有17%獲得了明顯的視力提高(3行以上)，而在彌漫性黃斑水腫的患者中激光光凝治療效果更差［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，DME的發(fā)生發(fā)展與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)關(guān)系密切，而玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物(貝伐單抗等)可以有效地減輕水腫和提高視力。玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素(曲安奈德)最先是應(yīng)用于眼內(nèi)增殖性病變，近年發(fā)現(xiàn)其用于DME也能獲得良好效果。兩種藥物作用機(jī)制不盡相同，且均有臨床對照試驗(yàn)分別支持其對DME的治療安全有效。近幾年，貝伐單抗和貝伐單抗聯(lián)合曲安奈德哪一種更適合用于治療DME逐漸成為眼科臨床醫(yī)師爭論的焦點(diǎn)，針對玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗對比貝伐單抗聯(lián)合曲安奈德(intravitreal bevacizumab versus intravitreal bevacizumab plus intravitreal triamcinolone acetonide，IVB versus IVB/IVT)的臨床對照試驗(yàn)在國內(nèi)外也多有開展。本文通過Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法對相關(guān)臨床對照研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，旨在探討二者治療DME的療效和安全性方面的差異。

1 資料與方法

1.1 資料收集方法

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)收集國內(nèi)外1966年至2011年10月發(fā)表與未發(fā)表的以DME患者作為研究對象、治療方案采用玻璃體內(nèi)注射IVB和IVB/IVT相比較的所有臨床對照研究，研究中進(jìn)行分組時(shí)考慮到患者年齡、性別及糖尿病病史等因素，排除人為因素造成的偏倚;(2)結(jié)果觀察包括以下指標(biāo):中央黃斑厚度(central macular thickness，CMT)、最佳矯正視力(bestcorrected visual acuity，BCVA)并換算為最小分辨視角的對數(shù)值(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)視力、隨訪期內(nèi)發(fā)生何種并發(fā)癥或其他不良反應(yīng);(3)研究病例數(shù)不低于20眼。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)原始文獻(xiàn)臨床研究設(shè)計(jì)不合理(如對照組設(shè)計(jì)不合理、未對患者糖尿病病情進(jìn)行評估、樣本資料交代不全、診斷或療效判斷不規(guī)范等);(2)原始文獻(xiàn)的研究對象未對治療的有效性進(jìn)行評價(jià);(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 Medline(1966年至2011年 10月)、EMbase(1966～2010年)、Cochrane圖書館(2010年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM(1979～2010年)。手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會(huì)議論文，并查閱文章所附參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價(jià) 由有經(jīng)驗(yàn)的評價(jià)員獨(dú)立選擇臨床研究并提取資料，主要內(nèi)容包括:(1)一般資料:文題、作者、日期和文獻(xiàn)來源;(2)研究特征:研究對象、地點(diǎn)、干預(yù)措施和質(zhì)量控制;(3)結(jié)果測量:CMT、BCVA以及發(fā)生何種并發(fā)癥或其他不良反應(yīng)。

根據(jù)改良的Jadad評分量表，按照隨機(jī)分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄四個(gè)方面來評價(jià)納入資料的方法學(xué)質(zhì)量:1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 閱讀文獻(xiàn)，按Meta分析要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫并核校數(shù)據(jù)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入的各研究無異質(zhì)性(即P≥0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析采用RevMan5.1進(jìn)行，CMT和BCVA為計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差(weighted mean deviation，WMD)作為效應(yīng)尺度，提取各組資料的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行合并分析;隨訪期內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料以合并比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)尺度。合并效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果以Z值表示，根據(jù)Z值對應(yīng)得到P值，P＜0.05表示兩種治療方案的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析采用排除1～2項(xiàng)低質(zhì)量研究后重新分析的方法，發(fā)表性偏倚采用倒漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 納入的研究概況 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)55篇，發(fā)表時(shí)間(未發(fā)表文獻(xiàn)為研究時(shí)間)為2006～2011年。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，51篇由于研究目的與本系統(tǒng)評價(jià)不符、重復(fù)發(fā)表或?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)等原因而被排除。最終納入4篇臨床對照研究文獻(xiàn)［4-7］進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

納入的研究包括局限性黃斑水腫、彌漫性黃斑水腫及黃斑囊樣水腫的患者，各研究的樣本量為60～100眼，隨訪時(shí)間為3～9個(gè)月，病情資料連續(xù)且均在研究中依照均衡的原則進(jìn)行分組。納入文獻(xiàn)的Jadad評分結(jié)果為3～4分，均為中、低質(zhì)量研究。4個(gè)臨床對照研究共計(jì)321眼，其中IVB組163眼，IVB/IVT組158眼，各項(xiàng)研究中兩組間研究對象的年齡、性別、糖化血紅蛋白水平及糖尿病病史等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 IVB與IVB/IVT對比治療DME的療效差異

2.2.1 CMT 納入的4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了研究對象治療前和隨訪期內(nèi)的CMT，異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值I2=97%，P＜0.05，為異質(zhì)性研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者CMT降低幅度的差異為-28.72 μm(95%CI，-90.68～33.25 μm)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)值Z=0.91，P=0.36。故以CMT作為指標(biāo)衡量IVB和IVB/IVT治療DME的療效時(shí)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

2.2.2 BCVA 納入的4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了研究對象治療前和隨訪期內(nèi)的BCVA并換算為logMAR視力。Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值I2=92%，P＜0.05，為異質(zhì)性研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者BCVA提高幅度的差異為-0.03(95%CI，-0.14～0.09)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)值Z=0.45，P=0.65，故以BCVA作為指標(biāo)衡量IVB和IVB/IVT治療DME的療效時(shí)，兩組差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

2.2.3 敏感性分析 刪除Jadad評分較低的一項(xiàng)研究［6］后，重新進(jìn)行Meta分析。以CMT作為分析指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者CMT降低幅度的差異為-14.49 μm(95%CI，-87.56 ～58.59 μm)，Z=0.39，P=0.70，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;以BCVA為分析指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者 BCVA提高幅度的差異為0.00(95%CI，-0.13～0.13)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)值Z=0.02，P=0.98，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與刪除前結(jié)果相同，顯示本評價(jià)結(jié)果較穩(wěn)定。

Figure 1 Meta-analysis of CMT in DME patients after IVB or IVB/IVT treatmentIVB和IVB/IVT治療后DME患者CMT的Meta分析

Figure 2 Meta-analysis of BCVA in DME patients after IVB or IVB/IVT treatmentIVB和IVB/IVT治療后DME患者BCVA的Meta分析

2.2.4 潛在的發(fā)表性偏倚 分別以CMT和BCVA為分析指標(biāo)，作倒漏斗圖，因入選研究的個(gè)數(shù)較少，分布趨勢不明顯，但倒漏斗圖顯示趨勢對稱，提示發(fā)表性偏倚不大。

2.3 并發(fā)癥及其他不良反應(yīng) 納入的所有研究均記錄了隨訪期內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，包括一過性前房反應(yīng)、眼壓升高(＞21 mmHg，1 kPa=7.5 mmHg)等;前者均在1周內(nèi)自愈，后者多經(jīng)降眼壓藥物治療后獲得控制。IVB/IVT治療組有2.5%患者(4眼/158眼)在隨訪期內(nèi)發(fā)生了晶狀體混濁，而在IVB治療組未見報(bào)道?？傮w上，IVB組發(fā)生不良反應(yīng)的比例為11.7%(19眼/163眼)，而IVB/IVT治療組的比例為22.8%(36眼/158眼)。隨訪期內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值I2=0，為同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR為0.41(95%CI，0.22 ～0.78)，Z=2.74，P=0.006，IVB 治療組和IVB/IVT治療組發(fā)生不良反應(yīng)的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。即IVB/IVT治療組發(fā)生不良反應(yīng)的比例是IVB治療組的2.44倍(95%CI，1.28～4.55倍)。

Figure 3 Meta-analysis of adverse events in DME patients after IVB or IVB/IVT treatment IVB和IVB/IVT治療后DME患者發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

3 討論

黃斑區(qū)激光格柵樣光凝是20世紀(jì)80年代以來應(yīng)用于DME患者的經(jīng)典治療方案，但療效不盡如人意，主要表現(xiàn)在激光光凝提高患者視力效果有限，且對局部解剖結(jié)構(gòu)的破壞性無法避免。近年研究發(fā)現(xiàn)，DME的發(fā)病機(jī)制與VEGF及白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等細(xì)胞因子有密切關(guān)系，上述細(xì)胞因子的局部高表達(dá)可能通過破壞細(xì)胞吞飲作用、激活視網(wǎng)膜細(xì)胞蛋白激酶C通路等途徑引起局部血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管通透性增加［8-10］。21世紀(jì)初至今已有多個(gè)臨床機(jī)構(gòu)嘗試將玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗或曲安奈德應(yīng)用于DME的治療。貝伐單抗作為人源化單克隆抗VEGF抗體的全長，對所有VEGF的異構(gòu)體均有抑制作用，而曲安奈德的抗DME效應(yīng)與其抗炎作用及抗 VEGF作用有關(guān)［11］。近幾年來，IVB和IVB/IVT兩種治療方案何者更適合用于治療DME更是成為國內(nèi)外眼科醫(yī)師爭論的焦點(diǎn)，多家研究機(jī)構(gòu)為此進(jìn)行了臨床對照研究。不同研究機(jī)構(gòu)報(bào)道的結(jié)果不盡相同，因此本文通過Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法，收集發(fā)表和未發(fā)表的相關(guān)臨床對照研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行Meta分析，旨在探討二者在治療DME的療效和安全性方面的差異。

CMT和BCVA是可量化的評價(jià)DME療效的指標(biāo)。本系統(tǒng)評價(jià)中，針對CMT和BCVA的Meta分析結(jié)果表明:IVB/IVT治療與單純IVB治療相比，既未能更好地減輕患者的黃斑水腫程度，又未獲得更好的BCVA。

在安全性方面，研究中報(bào)道的不良反應(yīng)主要是一過性前房反應(yīng)和眼壓升高，IVB/IVT治療組發(fā)生不良反應(yīng)的比例是IVB治療組的2.44倍(95%CI，1.28～4.55倍)。其中，眼壓升高均發(fā)生于IVB/IVT治療組。玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素引起眼壓升高的機(jī)制不明，有研究報(bào)道發(fā)生的幾率與年齡、接受注射前是否患有青光眼、患者的糖尿病病情、給藥劑量以及使用的藥物載體等因素有關(guān)［12］。雖然IVB/IVT聯(lián)合治療有可能引起眼壓升高，但納入的文獻(xiàn)均提到此不良反應(yīng)多為輕癥、且可用藥物控制，IVB/IVT聯(lián)合治療用于DME是安全的。值得注意的是，Gillies等［13］報(bào)道了接受IVT有潛在的引起白內(nèi)障發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。本系統(tǒng)評價(jià)納入的研究中也在IVB/IVT治療組中發(fā)現(xiàn)了有2.5%(4眼/158眼)患者隨訪期內(nèi)發(fā)生了晶狀體混濁。此不良事件并未發(fā)生于單純IVB治療組，但研究者并未就此做出進(jìn)一步的探討，提示在尚未明確曲安奈德與白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展的關(guān)系時(shí)，將IVT應(yīng)用于DME患者仍應(yīng)抱著小心謹(jǐn)慎的態(tài)度。

為了彌補(bǔ)單一機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床對照研究的局限性，2011年隸屬于美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的糖尿病視網(wǎng)膜病變研究小組利用互聯(lián)網(wǎng)組建數(shù)據(jù)庫并呼吁相關(guān)研究機(jī)構(gòu)加入，以期擴(kuò)大玻璃體內(nèi)給藥治療DME相關(guān)研究的樣本量［14］。近年來國內(nèi)學(xué)者也開始嘗試將玻璃體內(nèi)注射藥物應(yīng)用于DME的治療，姚進(jìn)等［15］報(bào)道了21例DME患者在接受玻璃體內(nèi)注射曲安奈德后水腫減輕和視力提高。Wang等［16］研究報(bào)道單純IVB和IVB/IVT聯(lián)合治療兩組患者在CMT和BCVA方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于隨訪至3個(gè)月的病例數(shù)較少，并未納入本系統(tǒng)評價(jià)。

總之，由于目前完成的IVB和IVB/IVT聯(lián)合治療DME的臨床對照研究多為中低質(zhì)量研究且樣本量較小，導(dǎo)致基于這些臨床研究的本文結(jié)論的可信度受到源于統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的局限。但從目前已完成的臨床對照研究結(jié)果來看，單純IVB治療和IVB/IVT聯(lián)合治療DME在降低CMT和提高BCVA方面二者療效相仿，單純IVB治療的安全性優(yōu)于IVB/IVT聯(lián)合治療。關(guān)于二者誰更適合作為DME的治療方案，尚需更多前瞻性、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

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