王磊 朱迪娜 張文生

缺血性腦卒中是由于腦動(dòng)脈管腔出現(xiàn)狹窄或閉塞，腦組織供血障礙引起的缺血缺氧性損傷。病人表現(xiàn)出猝然昏倒，不省人事，伴發(fā)口角歪斜、語(yǔ)言不利等腦功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)半身不遂等癥狀。其現(xiàn)代病理學(xué)基礎(chǔ)是發(fā)病過(guò)程中的缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，主要涉及自由基損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性和炎癥反應(yīng)等對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性或死亡，進(jìn)而損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能。“毒損腦絡(luò)”病機(jī)假說(shuō)認(rèn)為該病是由于精氣耗損，肝腎氣虛導(dǎo)致臟腑功能失常，火熱內(nèi)生，痰濁瘀血交阻形成毒邪，毒邪敗壞形體，損傷腦絡(luò)。治療上宜采用解毒通絡(luò)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的策略。解毒以祛除損害因素，通絡(luò)以暢通氣血的滲灌[1]。黃連解毒湯是清熱解毒方中的經(jīng)典方劑，首載于葛洪《肘后備急方·卷十二·治傷寒時(shí)氣溫病門》，但未出方名。唐代《外臺(tái)秘要·卷一》引《崔氏方》始冠名。本方由黃連、黃柏、黃芩和梔子組成，黃連清心火，兼瀉中焦之熱；黃芩清肺火；黃柏瀉腎火；梔子通瀉三焦邪熱，鎮(zhèn)靜安神。諸藥相配，共奏清熱解毒之功效，主要用于治療各種熱毒火熱之內(nèi)、外科疾病[2]。目前黃連解毒湯已被廣泛用于急性腦卒中及腦血管障礙后遺癥的臨床治療[3-7]，對(duì)其作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究也在逐步開展。本文綜述了近年來(lái)黃連解毒湯治療缺血性腦損傷的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其抗腦缺血作用進(jìn)行總結(jié)，以期更好地指導(dǎo)該方劑的臨床應(yīng)用。

1 黃連解毒湯改善物質(zhì)和能量代謝障礙

腦組織對(duì)缺血性損傷十分敏感，腦部缺血導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝迅速下降，神經(jīng)細(xì)胞不可逆的損傷，甚至凋亡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中都發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯具有活血化瘀的作用。長(zhǎng)沢冶夫等[8]觀察到黃連解毒湯能增加整個(gè)腦部，尤其是缺血區(qū)邊緣組織的血流量，縮小缺血區(qū)域的范圍。徐靜華等[9]利用腦血流測(cè)定儀進(jìn)行記錄，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能顯著增加大鼠大腦皮質(zhì)及海馬組織血流量，其中250 mg·kg-1股靜脈注射給藥可使皮質(zhì)和海馬組織血流量增加4～5倍。張琦等[10]研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可明顯增加缺血側(cè)海馬CA1區(qū)、紋狀體和皮層的神經(jīng)元密度，從而降低腦梗死體積、減輕腦萎縮。付曉春等[11]研究認(rèn)為黃連解毒湯可通過(guò)下調(diào)神經(jīng)細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白caspase-3的表達(dá)，阻斷細(xì)胞凋亡通路。因此黃連解毒湯有助于恢復(fù)腦缺血后的血液循環(huán)，保護(hù)學(xué)習(xí)記憶相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)腦缺血所致的神經(jīng)損傷和記憶功能障礙有良好的改善作用。

此外黃連解毒湯能明顯提高機(jī)體的血氧利用率，增加小鼠血液中血紅蛋白的含量，同時(shí)升高白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)小鼠的耐缺氧能力，改善腦組織能量代謝障礙[12，13]。黃連解毒湯還能提高Na+-K+-ATP酶的活性，提高能量代謝水平[13]。同時(shí)黃連解毒湯還能顯著降低腦缺血大鼠血腦屏障毛細(xì)血管通透性，減輕腦水腫[14]，對(duì)血栓的形成也有明顯的抑制作用[15]，從而改善腦缺血后的物質(zhì)和能量的代謝障礙。

2 黃連解毒湯抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)

生物體內(nèi)主要通過(guò)超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GSH-ST)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)等自由基清除酶系防止自由基損傷。腦缺血導(dǎo)致抗氧化酶的活性明顯下降，造成自由基大量蓄積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明黃連解毒湯提取物能顯著提高腦缺血?jiǎng)游锬X組織中上述多種自由基清除酶的活力，降低丙二醛(MDA)的含量，增加谷胱甘肽(GSH)的含量[20，21]。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，黃連解毒湯對(duì)H2O2[22]、NO[23]和谷氨酸[24]所致大鼠皮層神經(jīng)細(xì)胞損傷，都有明顯的改善作用，與其抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)。

因此黃連解毒湯抗氧化作用機(jī)制是多方面的，不但能夠直接清除氧自由基，還能提高抗氧化酶的活力，增加體內(nèi)低分子抗氧化劑的含量，從而減輕腦缺血后自由基及自由基誘發(fā)的毒性物質(zhì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

3 黃連解毒湯抑制炎癥反應(yīng)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明，呼吸道感染、病原菌侵害及血管性炎癥等均能提高缺血性腦卒中的發(fā)病率，腦缺血又可激活大量的炎性細(xì)胞并釋放多種炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)成缺血性損傷向炎癥性損傷轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)，是造成神經(jīng)細(xì)胞繼發(fā)性損傷的重要因素，并介導(dǎo)腦損傷和腦保護(hù)雙重作用[25，26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明黃連解毒湯輔助治療能夠抑制腦缺血組織中炎性細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞)的活化，并能減少炎性浸潤(rùn)[27]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以顯著抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB的表達(dá)和移位，減輕炎癥介質(zhì)(如TNF-α和IL-6)的產(chǎn)生和釋放，抑制了炎癥反應(yīng)的加劇[28，29]。最新研究證明黃連解毒湯能夠阻斷脂氧合酶反應(yīng)，減少花生四烯酸和NO的合成，阻斷炎癥通路[30，31]。臨床研究認(rèn)為抗炎治療能夠延長(zhǎng)缺血性腦卒中的治療時(shí)間窗，為臨床治療贏得時(shí)機(jī)，因此黃連解毒湯具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 黃連解毒湯抑制鈣離子超載

腦缺血損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞中外鈣內(nèi)流及內(nèi)鈣釋放導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高，產(chǎn)生鈣超載現(xiàn)象。鈣超載引起自由基過(guò)量產(chǎn)生，造成細(xì)胞過(guò)氧化損傷?；钚匝踝杂苫梢砸种萍?xì)胞膜上NMDA受體的功能，加劇胞外谷氨酸堆積，谷氨酸可造成Ca2+大量?jī)?nèi)流，加劇鈣超載，形成惡性循環(huán)[32，33]。黃連解毒湯對(duì)低糖低氧引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高具有明顯的抑制作用[34]。一方面，黃連解毒湯對(duì)谷氨酸受體門控型Ca2+通道開放、電壓依賴性鈣通道開放和鈣離子載體負(fù)載等多途徑誘發(fā)的外鈣內(nèi)流均有抑制作用；另一方面，黃連解毒湯對(duì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣庫(kù)蛋白具有抑制作用。因此黃連解毒湯拮抗腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞鈣超載，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，是通過(guò)多種途徑綜合作用的結(jié)果，體現(xiàn)了其復(fù)方的作用優(yōu)勢(shì)。

5 總結(jié)與展望

隨著對(duì)缺血性腦卒中病機(jī)認(rèn)識(shí)的不斷加深，從“解毒通絡(luò)”角度論治的可能性和合理性逐漸被認(rèn)可。經(jīng)過(guò)總結(jié)了近年來(lái)的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)黃連解毒湯具有促進(jìn)腦組織能量代謝，抑制腦內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥反應(yīng)、鈣離子超載和谷氨酸毒性等作用，能夠?qū)δX缺血腦卒中發(fā)揮綜合的保護(hù)作用，體現(xiàn)了中藥復(fù)方多環(huán)節(jié)多效能的特點(diǎn)。

血管性癡呆是缺血性腦卒中的主要后遺癥，毒損腦絡(luò)，絡(luò)病神傷，髓減腦消，神機(jī)失用而致癡呆。近年來(lái)多位學(xué)者對(duì)黃連解毒湯防治老年癡呆的作用進(jìn)行了研究報(bào)道。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能夠顯著改善腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷挠洃浾系K和空間方向辨別障礙[9]。臨床研究也證實(shí)黃連解毒湯能夠提高老年癡呆癥患者腦部血流量[35]，對(duì)癡呆患者的認(rèn)知功能有明顯的改善作用[36，37]。因此，對(duì)黃連解毒湯治療機(jī)制的研究及如何將其應(yīng)用于血管性癡呆等腦缺血后遺癥的治療將是后續(xù)研究的熱點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 李澎濤, 王永炎, 黃啟福.“毒損腦絡(luò)”病機(jī)假說(shuō)的形成及其理論與實(shí)踐意義[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2001，43(1):1-6.

[2] 張曉杰, 李偉寧. 難病奇方系列叢書之黃連解毒湯[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2009.

[3] 蔣明方. 腦血管障礙的漢方治療[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè), 1991,13(5):7-9.

[4] 張建平. 黃連解毒湯為主治療急性腦血管病50例[J]. 實(shí)用中醫(yī)藥雜志, 1998，14(9):10.

[5] 溫躍才. 加味黃連解毒湯治療腦梗塞100例[J]. 吉林中醫(yī)藥, 1998,18(1):27.

[6] 青發(fā)基. 加味黃連解毒湯治療急性腦梗死48例臨床觀察[J]. 安徽中醫(yī)臨床雜志, 2001,13(5):329-330.

[7] 史一峰, 陳維澤. 黃連解毒湯治療中風(fēng)后遺癥34例[J]. 中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué), 1996,5(3):50-52.

[8] 長(zhǎng)沢冶夫. 黃連解毒湯對(duì)大鼠腦缺血區(qū)血流量的影響[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊(cè), 1988,10(2):56.

[9] 徐靜華, 于慶海, 渡邊裕司，等. 黃連解毒湯對(duì)腦缺血?jiǎng)游锏拇僦亲饔眉皺C(jī)制探討[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2002,13(12):705-707.

[10] 張琦, 葉夷露, 顏吟雪, 等. 黃連解毒湯對(duì)小鼠腦缺血慢性神經(jīng)損傷的保護(hù)作用[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2009,38(1):75-80.

[11] 付曉春, 徐哲, 何影, 等. 黃連解毒湯對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注后的保護(hù)作用及其對(duì)caspase-3表達(dá)的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2009,18(14):1598-1599.

[12] 徐靜華, 于慶海, 蔡爽, 等. 黃連解毒湯對(duì)小鼠急性腦缺血、缺氧的影響[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2003,20(2):132-134.

[13] 吳彥, 孫建寧, 于紹坤, 等. 黃連解毒湯有效部位對(duì)動(dòng)物腦缺血缺氧的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2004,21(6):451-454.

[14] 吳彥, 孫建寧, 張愛林, 等. 黃連解毒湯有效部位對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用[J]. 中藥材, 2004,27(5):357-360.

[15] 付曉春, 王敏偉. 黃連解毒湯的抗血栓作用研究[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2001,18(6):425-427.

[16] 姜德波, 章軍建. 從自由基病理學(xué)探討腦梗塞治療的新進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)：神經(jīng)病學(xué)．神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè), 1991,18(2):60-63.

[17] 王潔, 張均田. 腦缺血,氧自由基清除劑與腦保護(hù)[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 1998,14(1):8-10.

[18] 謝云峰, 龍盛京, 劉露軍, 等. 黃連解毒湯交叉配伍對(duì)氧自由基清除作用的研究[J]. 中成藥, 2000，22(10):677-681.

[19] 王利津, 徐強(qiáng). 黃連解毒湯的抗氧化作用研究[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2001,32(1):51-53.

[20] 徐靜華, 于慶海，李立志. 黃連解毒湯對(duì)腦缺血小鼠的抗氧化作用研究[J]. 中藥藥理與臨床, 2002,18(6):2-4.

[21] 吳彥, 孫建寧, 石任兵. 黃連解毒湯有效部位對(duì)多發(fā)性腦梗塞大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2004,27(6):47-49.

[22] 吳彥, 孫建寧, 于紹坤. 黃連解毒湯對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)大鼠皮層神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2005,25(2):142-144.

[23] 吳彥, 孫建寧, 石任兵. 黃連解毒湯有效部位對(duì)一氧化氮誘導(dǎo)大鼠皮層神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2005,36(1):59-62.

[24] 吳彥, 孫建寧, 于紹坤, 等. 黃連解毒湯有效部位對(duì)培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元谷氨酸損傷的保護(hù)作用[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2004,27(3):50-52.

[25] 黃波. 炎癥反應(yīng)與缺血性腦卒中[J]. 華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2009，11(4):501-502.

[26] 張予陽(yáng), 劉巖, 付守廷. 腦缺血與炎癥反應(yīng)[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2006,22(1):5-9.

[27] Cho KH, Oh JK, Jang YS, et al. Combination drug therapy using edaravone and Daio-Orengedoku-to after transient focal ischemia in rats[J]. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2008,30(6):443-450.

[28] 袁拯忠, 朱陵群, 龐鶴, 等. 黃連解毒湯有效成分對(duì)缺氧/復(fù)氧時(shí)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞核因子-κB的影響[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2008,33(6):660-664.

[29] Lu J, Wang JS, Kong LY. Anti-inflammatory effects of Huang-Lian-Jie-Du decoction, its two fractions and four typical compounds[J]. J Ethnopharmacol, 2011,134(3):911-918.

[30] Zeng H, Liu X, Dou S, et al. Huang-Lian-Jie-Du-Tang exerts anti-inflammatory effects in rats through inhibition of nitric oxide production and eicosanoid biosynthesis via the lipoxygenase pathway[J]. J Pharm Pharmacol, 2009,61(12):1699-1707.

[31] Zeng H, Dou S, Zhao J, et al. The inhibitory activities of the components of Huang-Lian-Jie-Du-Tang (HLJDT) on eicosanoid generation via lipoxygenase pathway[J]. J Ethnopharmacol, 2011,135(2):561-568.

[32] Farooqui AA, Horrocks LA. Excitatory amino acid receptors, neural membrane phospholipid metabolism and neurological disorders[J]. Brain Res Brain Res Rev, 1991,16(2):171-191.

[33] Lafon-Cazal M, Pietri S, Culcasi M, et al. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity[J]. Nature, 1993,364(6437):535-537.

[34] 吳彥, 孫建寧, 石任兵, 等. 黃連解毒湯有效部位對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用及機(jī)制分析[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2010,56(16):2166-2170.

[35] 小森薰，檉坤. 黃連解毒湯、鉤藤散對(duì)阿爾茨海默型癡呆患者腦血流量的影響[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)(中醫(yī)中藥分冊(cè)), 2004，26(5):298.

[36] 陳國(guó)華, 單萍, 邱昕. 黃連解毒湯治療老年性癡呆(心肝火旺型)臨床研究[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥, 2007,16(4):386-387.

[37] 陳建鴻, 杜建. 益氣解毒法治療老年性癡呆的臨床研究[J]. 福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2006，16(5):7-8.