載藥磁性微囊用于腦膠質(zhì)瘤可控?zé)峄煹难芯?/h1>
2012-05-17 05:13:54張建超楊豐忠
醫(yī)學(xué)研究雜志 2012年7期
張建超 楊豐忠
腦膠質(zhì)瘤(GBM，WHO Grade IV)對(duì)正常腦組織具有高浸潤(rùn)性，手術(shù)治療很難根本切除。同時(shí)殘留的腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療具有很強(qiáng)的抵抗性，因此在局部對(duì)腦膠質(zhì)瘤的控制治療一直是臨床上具有挑戰(zhàn)性的課題［1～4］。磁流體熱療是在外加交變磁場(chǎng)下，對(duì)注入到瘤區(qū)的磁性納米顆粒進(jìn)行誘導(dǎo)生熱，從而能夠?qū)φ麄€(gè)瘤區(qū)進(jìn)行熱療的一種治療方式，目前已進(jìn)入臨床二期的試驗(yàn)階段［5］。近年來(lái)的研究［6～9］顯示，磁性聚合物微囊由于磁熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)等作用，在外加交變磁場(chǎng)(ACMF)下可在腫瘤靶區(qū)釋放出負(fù)載的藥物。因此，本文在上述前人研究的基礎(chǔ)上，提出使用載有阿霉素的磁性海藻酸鈉微囊(DAMMs)，通過(guò)體外膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與SD大鼠顱內(nèi)腫瘤模型，研究其熱化聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤細(xì)胞的可行性及治療效果。
材料與方法
1.材料:腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞購(gòu)自中科院上海細(xì)胞研究所;DMEM培養(yǎng)液、Annexin V-FITC細(xì)胞凋亡試劑盒、RNA酶(RNase)和PI染料購(gòu)自Sigma公司。熱療用交變磁場(chǎng)發(fā)生器由東南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供。
2.方法:(1)DAMMs的制備:由復(fù)旦大學(xué)材料系先進(jìn)材料實(shí)驗(yàn)室劉繼偉博士提供，詳見(jiàn)文獻(xiàn)［10］。(2)細(xì)胞培養(yǎng)及分組:腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞置于含10%新生牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，在37℃、5%CO2孵育箱中培養(yǎng)。將細(xì)胞分為1組-對(duì)照組、2組 -DAMMs組、3組 -MNPs磁熱療組和4組 -DAMMs磁熱療組，每組3個(gè)樣本，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，熱療時(shí)溫度控制在42℃，作用時(shí)間為35min。(3)磁流體熱療技術(shù):由東南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院提供細(xì)胞熱療、測(cè)溫等相應(yīng)的技術(shù)支持。磁場(chǎng)發(fā)生裝置工作參數(shù)設(shè)為40kHz、100kA/m;測(cè)溫采用Canada FISO公司八通道光纖測(cè)溫儀，詳見(jiàn)文獻(xiàn)［12］。(4)克隆形成實(shí)驗(yàn):各組C6細(xì)胞稀釋至2×103個(gè)細(xì)胞/孔接種至6孔板培養(yǎng)，14天后終止培養(yǎng)，固定，染色，計(jì)數(shù)(單個(gè)集落細(xì)胞數(shù)大于50)。(5)細(xì)胞凋亡檢測(cè):48h后收集各組細(xì)胞(每組105個(gè))，PBS洗滌細(xì)胞2次。用結(jié)合緩沖液懸浮細(xì)胞，加Annexin V-FITC混勻后，再加入PI，室溫、避光、反應(yīng)15min。1h內(nèi)，進(jìn)行流式細(xì)胞儀的檢測(cè)熒光強(qiáng)度并分析數(shù)據(jù)。(6)膠質(zhì)瘤細(xì)胞腦內(nèi)原位接種:用1%的戊巴比妥鈉(0.4ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠后將大鼠頭部固定在腦立體定向儀上，剪去頭頂部毛發(fā)，碘酒、乙醇消毒后鋪孔巾。內(nèi)眥連線與頭部正中定位儀引導(dǎo)下，根據(jù)Batker法確定右尾狀核靶點(diǎn)，于冠狀縫前1mm，中線右旁開(kāi)3mm，用圓頭牙科鉆鉆一小孔，孔徑約1.2mm，深達(dá)硬腦膜表面而不傷及腦組織;以25μl微量注射器抽取10μl單細(xì)胞懸液，沿骨孔緩慢垂直進(jìn)針至硬腦膜下6mm，再回退1mm，以1μl/min的注射速度勻速緩慢注射10μl腫瘤細(xì)胞，注射完畢后留針5min，緩慢拔針，骨蠟封閉骨孔。生理鹽水沖洗手術(shù)野，4號(hào)線縫合切口后消毒皮。接種后2周行MRI掃描，確認(rèn)腫瘤接種成功，40只荷瘤鼠隨機(jī)分成4組，每組10只。(7)DAMMs/MNPs瘤內(nèi)注入:大鼠麻醉成果后將頭部固定于立體定向儀上，剃毛、消毒、鋪巾。原切口切開(kāi)頭皮，尋找到原骨孔，以50μl微量注射器分別抽取30μl等體積的DAMMs/MNPs立體定向注入相應(yīng)組別的瘤區(qū)，行MRI掃描確認(rèn)注入部位準(zhǔn)確。(8)膠質(zhì)瘤熱療:交變磁場(chǎng)選擇頻率40kHz，功率80kW，磁感應(yīng)強(qiáng)度 0～100kA/m，持續(xù)時(shí)間為30min，連續(xù)熱療3天。熱療結(jié)束后第2天，處死荷瘤鼠，取標(biāo)本行免疫組化檢測(cè)。(9)免疫組化:腫瘤石蠟切片5μm，常規(guī)脫蠟后水化。再經(jīng)0.01×10-2mol/L檸檬酸鹽緩沖液(pH 6.0)于微波爐內(nèi)處理:15min。然后加入一抗Bax 4℃冰箱孵育12h。步驟嚴(yán)格按S-P試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。DAB顯色。細(xì)胞核做蘇木素襯染。陽(yáng)性對(duì)照由北京中山公司提供，陰性對(duì)照采用緩沖液代替一抗。
結(jié) 果
1.DAMMs的藥物釋放行為:從圖1a中可以看出，不加ACMF時(shí)，磁性微囊以相對(duì)低速的釋放藥物Dox。當(dāng)外加ACMF并保持35min DAMMs可以累計(jì)釋放出高于80%的Dox(圖1b、圖1c)?？梢?jiàn)，ACMF對(duì)DAMMs釋放Dox起著關(guān)鍵的作用。
圖1 DAMMs隨時(shí)間、在交變磁場(chǎng)開(kāi)啟或關(guān)閉情況下的Dox釋放率
2.DAMMs對(duì)細(xì)胞熱療后存活率的影響:集落形成實(shí)驗(yàn)是對(duì)細(xì)胞增殖能力精確的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示DAMMs熱療組在治療后生存分?jǐn)?shù)(集落數(shù)目)比MNPs熱療組有明顯下降，C6細(xì)胞凋亡率較MNPs熱療組有明顯提高(P＜0.05)(圖2)。可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞經(jīng)熱放療共同作用后，生存率顯著降低，并且更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入凋亡。
圖2 集落形成實(shí)驗(yàn)顯示4組C6細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù)(A)和Annexin V-FITC結(jié)合PI染色實(shí)驗(yàn)顯示4組細(xì)胞的凋亡率(B)
3.DAMMs熱療后對(duì)細(xì)胞凋亡率的影響:在4組中DAMMs磁熱療組稀薄在同一目鏡下存活最少(圖3)。荷瘤SD大鼠體內(nèi)DAMMs熱療實(shí)驗(yàn)顯示膠質(zhì)瘤細(xì)胞Bax蛋白高表達(dá)，DAMMs釋放出來(lái)的阿霉素促進(jìn)了磁致熱療后腫瘤細(xì)胞的凋亡(圖4)。
4.荷瘤SD大鼠體內(nèi)DAMMs熱療實(shí)驗(yàn)顯示膠質(zhì)瘤細(xì)胞Bax蛋白高表達(dá)，DAMMs釋放出來(lái)的阿霉素促進(jìn)了磁致熱療后腫瘤細(xì)胞的凋亡(圖4)。
討 論
本文在前人研究的基礎(chǔ)上提出使用DAMMs以達(dá)到對(duì)腫瘤磁熱化聯(lián)合治療的作用。DAMMs在體外對(duì)細(xì)胞的毒性相對(duì)同等劑量的阿霉素有明顯不同，在沒(méi)有外加交變磁場(chǎng)刺激下，很少量的阿霉素會(huì)從DAMMs釋放出［6～10］。因此 DAMMs是一種由外加磁場(chǎng)可控制的藥物釋放劑。
本研究在文獻(xiàn)［10］的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了使用DMMAs在體外細(xì)胞和體內(nèi)動(dòng)物模型上的應(yīng)用。集落形成實(shí)驗(yàn)是衡量腫瘤細(xì)胞在接受治療后增殖能力的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)集落實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞經(jīng)DAMMs磁熱療后的存活率相對(duì)單純熱療呈明顯下降趨勢(shì)。通過(guò)Annexin V-FITC檢測(cè)顯示，細(xì)胞經(jīng)DAMMs磁熱療后凋亡率得到進(jìn)一步提高。在大鼠膠質(zhì)瘤模型中，通過(guò)免疫組化進(jìn)一步驗(yàn)證了DAMMs能夠增強(qiáng)磁流體熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。
通過(guò)本文的分析可以推測(cè)，使用外加交變磁場(chǎng)可控制的DAMMs，可以達(dá)到熱化聯(lián)合治療的目的。
1 Maier-Hauff K，Rothe R，Scholz R，et al.Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy:results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme［J］.J Neurooncol，2007，81(1):53-60
2 Zou HC，Zhao SG，Zhang JH，et al.Enhanced radiation-induced cytotoxic effect by 2-ME in glioma cells is mediated by induction of cell cycle arrest and DNA damage via activation of ATM pathways［J］.Brain Res，2007，1185(14):231-238
3 Fine HA，Dear KB，Loeffler JS，et al.Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults［J］.Cancer，1993，72(11):2585-2597
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6 Liu TY，Hu SH，Liu TY，et al.Magnetic-sensitive behavior of intelligent ferrogels for controlled release of drug［J］.Langmuir，2006，22(14):5974-5978
7 Hu SH，Liu TY，Liu DM，et al.Controlled pulsatile drug release from a ferrogel by a high-frequency magnetic field［J］.Macromolecules，2007，40(19):6786-6788
8 Hu SH，Liu TY，Huang HY，et al.Magnetic-sensitive silica nanospheres for controlled drug release［J］.Langmuir，2008，24(1):239-244
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10 Liu JW，Zhang Y，Wang CY，et al.Magnetically sensitive alginatetemplated polyelectrolyte multilayer microcapsules for controlled release of doxorubicin［J］.J Phys Chem C，2010，114(17):7673-7679
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張建超 楊豐忠
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材料與方法
1.材料:腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞購(gòu)自中科院上海細(xì)胞研究所;DMEM培養(yǎng)液、Annexin V-FITC細(xì)胞凋亡試劑盒、RNA酶(RNase)和PI染料購(gòu)自Sigma公司。熱療用交變磁場(chǎng)發(fā)生器由東南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供。
2.方法:(1)DAMMs的制備:由復(fù)旦大學(xué)材料系先進(jìn)材料實(shí)驗(yàn)室劉繼偉博士提供，詳見(jiàn)文獻(xiàn)［10］。(2)細(xì)胞培養(yǎng)及分組:腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞置于含10%新生牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，在37℃、5%CO2孵育箱中培養(yǎng)。將細(xì)胞分為1組-對(duì)照組、2組 -DAMMs組、3組 -MNPs磁熱療組和4組 -DAMMs磁熱療組，每組3個(gè)樣本，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，熱療時(shí)溫度控制在42℃，作用時(shí)間為35min。(3)磁流體熱療技術(shù):由東南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院提供細(xì)胞熱療、測(cè)溫等相應(yīng)的技術(shù)支持。磁場(chǎng)發(fā)生裝置工作參數(shù)設(shè)為40kHz、100kA/m;測(cè)溫采用Canada FISO公司八通道光纖測(cè)溫儀，詳見(jiàn)文獻(xiàn)［12］。(4)克隆形成實(shí)驗(yàn):各組C6細(xì)胞稀釋至2×103個(gè)細(xì)胞/孔接種至6孔板培養(yǎng)，14天后終止培養(yǎng)，固定，染色，計(jì)數(shù)(單個(gè)集落細(xì)胞數(shù)大于50)。(5)細(xì)胞凋亡檢測(cè):48h后收集各組細(xì)胞(每組105個(gè))，PBS洗滌細(xì)胞2次。用結(jié)合緩沖液懸浮細(xì)胞，加Annexin V-FITC混勻后，再加入PI，室溫、避光、反應(yīng)15min。1h內(nèi)，進(jìn)行流式細(xì)胞儀的檢測(cè)熒光強(qiáng)度并分析數(shù)據(jù)。(6)膠質(zhì)瘤細(xì)胞腦內(nèi)原位接種:用1%的戊巴比妥鈉(0.4ml/100g)腹腔注射麻醉大鼠后將大鼠頭部固定在腦立體定向儀上，剪去頭頂部毛發(fā)，碘酒、乙醇消毒后鋪孔巾。內(nèi)眥連線與頭部正中定位儀引導(dǎo)下，根據(jù)Batker法確定右尾狀核靶點(diǎn)，于冠狀縫前1mm，中線右旁開(kāi)3mm，用圓頭牙科鉆鉆一小孔，孔徑約1.2mm，深達(dá)硬腦膜表面而不傷及腦組織;以25μl微量注射器抽取10μl單細(xì)胞懸液，沿骨孔緩慢垂直進(jìn)針至硬腦膜下6mm，再回退1mm，以1μl/min的注射速度勻速緩慢注射10μl腫瘤細(xì)胞，注射完畢后留針5min，緩慢拔針，骨蠟封閉骨孔。生理鹽水沖洗手術(shù)野，4號(hào)線縫合切口后消毒皮。接種后2周行MRI掃描，確認(rèn)腫瘤接種成功，40只荷瘤鼠隨機(jī)分成4組，每組10只。(7)DAMMs/MNPs瘤內(nèi)注入:大鼠麻醉成果后將頭部固定于立體定向儀上，剃毛、消毒、鋪巾。原切口切開(kāi)頭皮，尋找到原骨孔，以50μl微量注射器分別抽取30μl等體積的DAMMs/MNPs立體定向注入相應(yīng)組別的瘤區(qū)，行MRI掃描確認(rèn)注入部位準(zhǔn)確。(8)膠質(zhì)瘤熱療:交變磁場(chǎng)選擇頻率40kHz，功率80kW，磁感應(yīng)強(qiáng)度 0～100kA/m，持續(xù)時(shí)間為30min，連續(xù)熱療3天。熱療結(jié)束后第2天，處死荷瘤鼠，取標(biāo)本行免疫組化檢測(cè)。(9)免疫組化:腫瘤石蠟切片5μm，常規(guī)脫蠟后水化。再經(jīng)0.01×10-2mol/L檸檬酸鹽緩沖液(pH 6.0)于微波爐內(nèi)處理:15min。然后加入一抗Bax 4℃冰箱孵育12h。步驟嚴(yán)格按S-P試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。DAB顯色。細(xì)胞核做蘇木素襯染。陽(yáng)性對(duì)照由北京中山公司提供，陰性對(duì)照采用緩沖液代替一抗。
結(jié) 果
1.DAMMs的藥物釋放行為:從圖1a中可以看出，不加ACMF時(shí)，磁性微囊以相對(duì)低速的釋放藥物Dox。當(dāng)外加ACMF并保持35min DAMMs可以累計(jì)釋放出高于80%的Dox(圖1b、圖1c)?？梢?jiàn)，ACMF對(duì)DAMMs釋放Dox起著關(guān)鍵的作用。
圖1 DAMMs隨時(shí)間、在交變磁場(chǎng)開(kāi)啟或關(guān)閉情況下的Dox釋放率
2.DAMMs對(duì)細(xì)胞熱療后存活率的影響:集落形成實(shí)驗(yàn)是對(duì)細(xì)胞增殖能力精確的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示DAMMs熱療組在治療后生存分?jǐn)?shù)(集落數(shù)目)比MNPs熱療組有明顯下降，C6細(xì)胞凋亡率較MNPs熱療組有明顯提高(P＜0.05)(圖2)。可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞經(jīng)熱放療共同作用后，生存率顯著降低，并且更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入凋亡。
圖2 集落形成實(shí)驗(yàn)顯示4組C6細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù)(A)和Annexin V-FITC結(jié)合PI染色實(shí)驗(yàn)顯示4組細(xì)胞的凋亡率(B)
3.DAMMs熱療后對(duì)細(xì)胞凋亡率的影響:在4組中DAMMs磁熱療組稀薄在同一目鏡下存活最少(圖3)。荷瘤SD大鼠體內(nèi)DAMMs熱療實(shí)驗(yàn)顯示膠質(zhì)瘤細(xì)胞Bax蛋白高表達(dá)，DAMMs釋放出來(lái)的阿霉素促進(jìn)了磁致熱療后腫瘤細(xì)胞的凋亡(圖4)。
4.荷瘤SD大鼠體內(nèi)DAMMs熱療實(shí)驗(yàn)顯示膠質(zhì)瘤細(xì)胞Bax蛋白高表達(dá)，DAMMs釋放出來(lái)的阿霉素促進(jìn)了磁致熱療后腫瘤細(xì)胞的凋亡(圖4)。
討 論
本文在前人研究的基礎(chǔ)上提出使用DAMMs以達(dá)到對(duì)腫瘤磁熱化聯(lián)合治療的作用。DAMMs在體外對(duì)細(xì)胞的毒性相對(duì)同等劑量的阿霉素有明顯不同，在沒(méi)有外加交變磁場(chǎng)刺激下，很少量的阿霉素會(huì)從DAMMs釋放出［6～10］。因此 DAMMs是一種由外加磁場(chǎng)可控制的藥物釋放劑。
本研究在文獻(xiàn)［10］的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了使用DMMAs在體外細(xì)胞和體內(nèi)動(dòng)物模型上的應(yīng)用。集落形成實(shí)驗(yàn)是衡量腫瘤細(xì)胞在接受治療后增殖能力的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)集落實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證腦膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞經(jīng)DAMMs磁熱療后的存活率相對(duì)單純熱療呈明顯下降趨勢(shì)。通過(guò)Annexin V-FITC檢測(cè)顯示，細(xì)胞經(jīng)DAMMs磁熱療后凋亡率得到進(jìn)一步提高。在大鼠膠質(zhì)瘤模型中，通過(guò)免疫組化進(jìn)一步驗(yàn)證了DAMMs能夠增強(qiáng)磁流體熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。
通過(guò)本文的分析可以推測(cè)，使用外加交變磁場(chǎng)可控制的DAMMs，可以達(dá)到熱化聯(lián)合治療的目的。
1 Maier-Hauff K，Rothe R，Scholz R，et al.Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy:results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme［J］.J Neurooncol，2007，81(1):53-60
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