趙同偉 盧麗琴 欽志泉 袁國(guó)榮 高 亮 陳永健 孫 馨 陳 韻

目前肺癌已經(jīng)成為我國(guó)惡性腫瘤死因的第1位［1］。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%，70%的肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅲb/Ⅳ期)［2］。對(duì)于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NSCLC患者，全身化療是他們治療的重要選擇之一。目前化療療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)(response evaluation criteria in solid tumors，RESIST)為評(píng)價(jià)體系，評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable diease，SD)和進(jìn)展(progressive diease，PD)［3］。其中，疾病控制(diease control，DC)包括 CR、PR、SD 3 種評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)為DC的患者繼續(xù)使用原方案化療，療效評(píng)價(jià)為PD的患者需要調(diào)整治療方案，給予二線治療或姑息治療。目前化療療效初次影像學(xué)評(píng)價(jià)往往在2個(gè)周期化療后進(jìn)行，也就是說(shuō)評(píng)價(jià)為PD的患者調(diào)整治療方案大多數(shù)在2個(gè)周期化療后，徒然增加了該類患者化療不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延誤了治療方案的調(diào)整，這也是影像學(xué)評(píng)價(jià)的缺陷之一。對(duì)于晚期NSCLC患者，如果化療1個(gè)周期后能夠早期預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC，那么就可以早期檢出PD患者，及時(shí)終止無(wú)效的化療，有益于“活的更長(zhǎng)、活的更好”的個(gè)體化治療目的。細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 21 fragment，CYFRA21-1)是細(xì)胞角蛋白中間絲的亞單位，表達(dá)于上皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1在NSCLC中廣泛表達(dá)，它具有預(yù)測(cè)手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段療效和預(yù)后的作用［4～6］。本研究通過(guò)檢測(cè)進(jìn)展期NSCLC患者1個(gè)周期化療前后CYFRA21-1水平變化來(lái)研究其在預(yù)評(píng)價(jià)腫瘤DC和預(yù)測(cè)PFS中的價(jià)值，國(guó)內(nèi)尚未見同類研究。

材料與方法

1.一般資料:2009年4月～2011年4月在浙江省人民醫(yī)院住院的進(jìn)展期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理或細(xì)胞學(xué)診斷明確，Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者;②既往未曾行抗腫瘤治療;③GP方案化療至少1周期以上;④病灶客觀能評(píng)價(jià);⑤病例資料完整，未失訪;⑥化療前、后CYFRA21-1檢測(cè)數(shù)值中至少1項(xiàng)超過(guò)3.8ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):①化療未完成1周期的;②合并腦轉(zhuǎn)移;③年齡＞85歲。

2.方法:采用羅氏公司E170型MODULAR全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢驗(yàn)血液樣本，分別在化療前1周內(nèi)和第2周期化療前1周內(nèi)檢測(cè)化療前、化療1周期后CYFRA21-1數(shù)值，結(jié)果以ng/ml表示，血清CYFRA21-1臨界值為3.8ng/ml(浙江省人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心提供)。CYFRA21-1變化:以CYFRA21-1變化率表示，CYFRA21-1變化率=(化療前水平-1周期化療后水平)/化療前水平×100%。

3.療效評(píng)價(jià):根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為 CR、PR、SD和PD。化療2周期后評(píng)價(jià)療效，將CR+PR+SD定義為影像學(xué)DC，將PD定義為影像學(xué)PD。CR+PR+SD/總數(shù)=疾病控制率(diease control rate，DCR)?；熐昂偷?周期化療后4周進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)療效。腫瘤無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival，PFS):從第1次化療時(shí)間開始計(jì)算，直至影像學(xué)顯示腫瘤PD為止的時(shí)間。采用住院、門診和電話方式隨訪，隨訪截止時(shí)間是2011年8月31日。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用受試者特征工作曲線(receiver operating characteristics curve，ROC)來(lái)評(píng)價(jià)CYFRA21-1變化率對(duì)于DC的預(yù)評(píng)價(jià)效能，根據(jù)Youdern指數(shù)來(lái)確定最佳變化閾值以判斷DC;采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher四格表精確檢驗(yàn)判斷各預(yù)后因子對(duì)于化療療效的影響，采用Logistic多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸和Spearman相關(guān)分析進(jìn)一步分析對(duì)化療療效有影響的預(yù)后因子在化療后DC預(yù)評(píng)價(jià)中的作用;采用Kaplanmeier法進(jìn)行各預(yù)后因子對(duì)PFS影響的單因素生存分析，對(duì)PFS有影響的預(yù)后因子采用多因素COX多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)一步分析。所有檢驗(yàn)和P值均取雙側(cè)，規(guī)定P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者臨床特征:46例符合條件的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者納入本研究。患者基線特征如下:男性33例(71.7%)，女性13例(28.3%)，中位年齡59.5(44～78)歲。體重變化者(下降＞5%)11例(23.9%)，體重未變化者(下降≤5%)35例(76.1%)。ECOG PS評(píng)分0～1和2分的分別有43例(93.5%)和3例(6.50%)。有吸煙史者24例(52.2%)，無(wú)吸煙史者22例(47.8%)。臨床分期Ⅳ期和ⅢB期患者分別是39例(82.9%)和7例(17.1%)，周圍型肺癌和中央型肺癌患者分別為30例(65.2%)和16例(34.8%)。非鱗癌患者23例(50.0%)，其中腺癌22例(47.8%)，大細(xì)胞癌1例(2.2%);鱗癌15例(32.6%)，診斷為NSCLC但未能進(jìn)一步明確類型者8例(17.4%)。所有患者至少接受了1周期GP方案化療，其中1～2周期19例(41.3%)，3～4周期17例(37.0%)，5～6周期 10例(21.7%)，中位化療周期數(shù)3周期(1～6周期)?；煰熜Х矫妫琍R患者18例(39.1%)，SD患者19例(41.3%)，PD患者9例(19.6%)，總的 DCR達(dá)80.4%。截止隨訪日期，已發(fā)生 PD患者 43例(93.5%)，未PD者3例(6.5%)。

2.CYFRA21-1變化率和影像學(xué)DC的關(guān)系:應(yīng)用ROC曲線研究1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC的評(píng)價(jià)效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療前后CYFRA21-1變化率預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC的ROC面積為0.796，當(dāng)CYFRA21-1變化率為-16.6%時(shí)，Youdern指數(shù)最大，此時(shí)敏感度和特異度分別為91.9%和77.8%。定義當(dāng)CYFRA21-1變化率≥-16.6%時(shí)稱為CYFRA21-1變化陽(yáng)性，預(yù)評(píng)價(jià)療效DC;當(dāng)CYFRA21-1變化率＜-16.6%時(shí)稱為CYFRA21-1變化陰性，預(yù)評(píng)價(jià)療效PD。ROC曲線見圖1。

圖1 化療前后CYFRA21-1變化率預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC的ROC曲線

3.影響影像學(xué)DC的單因素分析:CYFRA21-1變化(P＜0.01)和體重變化(P＜0.05)是有意義的預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC的因子，而性別、PS評(píng)分、年齡、吸煙、臨床分期、大體類型和病理學(xué)類型均和患者影像學(xué)DC無(wú)關(guān)(P＞0.05)。Logistic多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析知CYFRA21-1變化(OR=46.9，P＜0.01)和體重變化(OR=0.0760，P＜0.05)均是預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)評(píng)價(jià)DC的獨(dú)立預(yù)評(píng)價(jià)因子，Spearman相關(guān)分析知CYFRA21-1變化和影像學(xué)DC呈明顯正相關(guān)(r=0.670，P＜0.01)。

4.各因素對(duì)化療的PFS預(yù)后生存分析(表1):CYFRA21-1變化陽(yáng)性患者的PFS明顯長(zhǎng)于陰性患者(中位值分別是5.84個(gè)月和1.21個(gè)月，P＜0.01)，預(yù)后更佳。除了CYFRA21-1變化外，影像學(xué)評(píng)價(jià)DC、體重變化、化療周期數(shù)也是影響患者PFS預(yù)后的重要因子(P＜0.01)，而年齡、性別、PS評(píng)分、大體分型、病理類型、臨床分期均與PFS預(yù)后無(wú)關(guān)(P＞0.05)。CYFRA21-1變化對(duì)PFS影響的生存曲線見圖2。

5.COX多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析:將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的4項(xiàng)因子進(jìn)行COX多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果知 CYFRA21-1變化(HR=0.506，P＞0.05)不是預(yù)測(cè)PFS的獨(dú)立預(yù)后因子，影像學(xué)評(píng)價(jià)DC(HR=0.020，P ＜0.01)、體重變化 (HR=5.29，P＜0.01)和化療周期數(shù)(HR=0.583，P＜0.05)均是預(yù)測(cè)PFS的獨(dú)立預(yù)后因子。

討 論

CYFRA21-1水平和NSCLC的研究中，既往主要集中在CYFRA21-1基礎(chǔ)水平對(duì)治療的療效和預(yù)后評(píng)估方面，多數(shù)研究提示不管分期如何治療前CYFRA21-1高水平均是不良預(yù)后因子［7］。CYFRA21-1化療前后變化來(lái)評(píng)價(jià)化療療效方面的研究中，主要集中在CYFRA21-1變化評(píng)價(jià)有效(objective response，OR)方面，2個(gè)周期前后CYFRA21-1變化率來(lái)評(píng)價(jià)化療療效研究較多，1周期CYFRA21-1變化率來(lái)預(yù)評(píng)價(jià)化療療效方面研究較少［8～10］。上述研究缺陷顯而易見，那就是無(wú)法進(jìn)一步區(qū)分預(yù)評(píng)價(jià)為無(wú)效的患者是PD還是SD，也就無(wú)法早期檢出PD患者，無(wú)法及時(shí)中止無(wú)效的化療。化療前后CYFRA21-1變化早期預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC方面的研究極少，國(guó)內(nèi)尚未見同類研究。

表1 各因素對(duì)化療的Kaplan-meier單因素生存分析

圖2 CYFRA21-1變化陽(yáng)性和陰性時(shí)進(jìn)展期NSCLC患者PFS生存曲線

本研究ROC分析發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1變化率預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué) DC效能較高，CEA變化率閾值為 -16.6%;CYFRA21-1變化是預(yù)評(píng)價(jià)DC的獨(dú)立預(yù)評(píng)價(jià)因子，CYFRA21-1變化和影像學(xué)DC呈明顯正相關(guān)。研究結(jié)果明確了閾值為-16.6%的CYFRA21-1變化可以預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC，顯示CYFRA21-1變化率在評(píng)價(jià)DC方面有較高的預(yù)評(píng)價(jià)效能，有臨床應(yīng)用的價(jià)值和可行性。以往的研究集中在1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預(yù)評(píng)價(jià)化療OR方面，均肯定了CYFRA21-1變化率在預(yù)評(píng)價(jià)化療療效方面的價(jià)值［10，11］。李玲等［12］研究發(fā)現(xiàn) CYFRA21-1 變化可以來(lái)評(píng)價(jià)晚期NSCLC患者化療的影像學(xué)療效評(píng)價(jià)。上述結(jié)果提示CYFRA21-1變化在預(yù)評(píng)價(jià)影像學(xué)DC和OR方面均有較高的評(píng)價(jià)效能，不同之處在于本研究通過(guò)預(yù)評(píng)價(jià)DC有助于確定1周期化療后是否PD，是否需要調(diào)整治療方案，臨床實(shí)用性更強(qiáng)。本研究結(jié)果提示CYFRA21-1變化陽(yáng)性預(yù)評(píng)價(jià)患者化療療效為DC，CYFRA21-1變化陰性預(yù)評(píng)價(jià)患者化療療效為PD，提示腫瘤進(jìn)展可能性很大，很可能需要調(diào)整治療方案。

本研究生存分析顯示CYFRA21-1變化是影響化療后PFS的重要因子，結(jié)果說(shuō)明CYFRA21-1變化可以有效預(yù)測(cè)化療后患者的PFS。李玲等［12］也發(fā)現(xiàn)在不同的CYFRA21-1變化組中PFS明顯不同，CYFRA21-1的變化可用來(lái)預(yù)測(cè)PFS。本研究結(jié)果顯示了CYFRA21-1變化在預(yù)評(píng)價(jià)化療療效和預(yù)后中的作用，CYFRA21-1變化陽(yáng)性時(shí)，預(yù)評(píng)價(jià)DC，PFS較長(zhǎng)，化療效果好;而CYFRA21-1變化陰性時(shí)，預(yù)評(píng)價(jià)PD，PFS短，化療效果差。COX多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析知CYFRA21-1變化不是預(yù)測(cè)PFS的獨(dú)立預(yù)后因子，而影像學(xué)DC是獨(dú)立的PFS預(yù)后因子。結(jié)果說(shuō)明相比于CYFRA21-1變化影像學(xué)DC在預(yù)測(cè)PFS中起更重要作用。綜合本研究診斷試驗(yàn)和生存分析結(jié)果提示目前CYFRA21-1變化無(wú)論在療效評(píng)價(jià)還是在預(yù)后評(píng)估方面都不能取代RECIST評(píng)價(jià)體系，但可以作為它的有效輔助預(yù)評(píng)價(jià)手段。據(jù)此考慮對(duì)于CYFRA21-1變化陽(yáng)性的患者繼續(xù)原方案化療，而對(duì)于陰性患者1周期化療后行影像學(xué)檢查，如影像學(xué)評(píng)價(jià)尚SD但病灶已明顯增大或PD均應(yīng)考慮終止原方案化療，根據(jù)患者具體情況采用二線治療或給予姑息治療。本研究也顯示體重變化、化療周期數(shù)是也是PFS預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因子，這和既往的研究結(jié)果一致［13，14］。

綜上所述，在CYFRA21-1基礎(chǔ)水平陽(yáng)性的晚期NSLCL患者中，1個(gè)周期化療前后CYFRA21-1變化率閾值-16.6%給臨床下一步治療提供了有價(jià)值的參考信息。根據(jù)CYFRA21-1變化性質(zhì)確定1個(gè)周期后是否需要做影像學(xué)檢查，是否需要調(diào)整治療方案，實(shí)現(xiàn)治療的個(gè)體化。當(dāng)然鑒于本研究例數(shù)有限，其閾值結(jié)果和上述臨床思路尚需大型多中心、前瞻性、開放性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)和修正。其他如CYFRA21-1變化率閾值是否因病理類型、臨床分期不同而改變、CYFRA21-1聯(lián)合其他指標(biāo)共同預(yù)評(píng)估療效和預(yù)后等問(wèn)題也有必要進(jìn)一步研究。

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