盧學(xué)勉 陳良苗 楊 虹 杜文君 林 海 葉恩玲 詹愛(ài)霞 馮維良

妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)生率為0.3%～0.5%，甲狀腺功能不足會(huì)增加死胎、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形等病理妊娠的發(fā)生，尤其是孕早期會(huì)對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生不良的影響，并導(dǎo)致出生后的智商下降，因此對(duì)妊娠婦女甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)估極為重要［1～3］。但由于妊娠時(shí)生理的變化包括血漿容量增加、甲狀腺結(jié)合球蛋白增多等原因，孕婦的甲狀腺激素水平較非妊娠時(shí)發(fā)生了變化，如果以非妊娠健康成人的甲狀腺激素正常值范圍判定妊娠婦女的甲狀腺功能將會(huì)增加妊娠期婦女甲狀腺功能異常誤診概率。此外，種族是影響甲狀腺激素水平的一個(gè)重要因素，即使同一種族不同地區(qū)由于碘攝入量不同亦會(huì)影響甲狀腺激素水平，因此建立本種族本地區(qū)孕婦的甲狀腺激素參考值范圍并研究其變化規(guī)律極為重要［4］。

本研究的目的是測(cè)定中國(guó)沿海碘營(yíng)養(yǎng)充足地區(qū)單胎妊娠婦女早、中、晚期甲狀腺激素水平，比較各孕期及非妊娠婦女甲狀腺激素水平的變化，并建立相應(yīng)的孕期特異甲狀腺激素參考值范圍。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:收集2009年8月～2010年6月浙江省溫州市沿海地區(qū)20～43歲單胎妊娠婦女的甲狀腺激素水平，其中孕早期(0～13周)196例，平均年齡(26.45±3.34)歲;孕中期(14～27周)209例，平均年齡(26.60±3.45)歲;孕晚期(28～40周)233例，平均年齡(27.01±3.81)歲;非妊娠婦女138例，平均年齡(27.11±4.21)歲，所有婦女均檢測(cè)尿碘水平在150～249μg/L之間，無(wú)甲減或甲亢的癥狀及體征，無(wú)甲狀腺腫大，未服用抗甲狀腺或含碘藥物，并排除甲狀腺疾病家族史、甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺功能異常史、1型糖尿病及其他自身免疫性疾病史，且無(wú)妊娠劇吐、無(wú)流產(chǎn)史，血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體均陰性。課題設(shè)計(jì)經(jīng)溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有入組志愿者必須事先認(rèn)真閱讀并簽署知情同意書(shū)。

2.方法:所有孕婦均詳細(xì)詢問(wèn)健康狀況、飲食習(xí)慣、有無(wú)甲狀腺疾病史，并仔細(xì)查體后，于清晨空腹采靜脈血，血清分離后置-70℃保存?zhèn)錅y(cè)，統(tǒng)一由專人測(cè)定TSH、TT3、FT3、TT4、FT4及TPOAb和TgAb，采用同一臺(tái)德國(guó)Beckman公司提供的自動(dòng)化化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定儀(DX2 800型)及其診斷試劑進(jìn)行檢測(cè)，各血清指標(biāo)的批內(nèi)CV、批間CV均＜10%。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析;由于 TSH、FT4、TT4、FT3、TT3的數(shù)據(jù)均是呈偏態(tài)分布的，因而所有指標(biāo)的參考值范圍采用雙側(cè)限值的95%參考值范圍［5］，使用百分位數(shù)計(jì)算方法，其結(jié)果以中位數(shù)(M值)及雙側(cè)限值(P2.5和P97.5)表示;各激素指標(biāo)的多組間比較和組間兩兩比較分別采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal Wallis H檢驗(yàn)Mann-Whitney檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

各孕期及非妊娠婦女的年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以中位數(shù)(M值)及雙側(cè)限值(P2.5和P97.5)表示甲狀腺激素在各孕期及非妊娠婦女的參考值范圍，除孕早期FT4外，其余各孕期甲狀腺激素水平均與非妊娠期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01);孕早、中、晚期 TSH分別為1.16(0.09～3.47)mIU/L、1.37(0.20～3.81)mIU/L、2.19(0.67～4.99)mIU/L，各孕期兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01);FT4分別為10.93(7.74～15.80)pmol/L、8.32(5.55～12.56)pmol/L、8.06(5.88～10.97)pmol/L，孕早期較中晚期升高(P＜0.01);TT4分別為129.62(92.52～183.84)nmol/L、129.34(90.07～ 169.94)nmol/L、116.06(82.64～160.24)nmol/L，孕早中期較孕晚期升高(P＜0.01);TT3分別為2.09(1.39～2.97)nmol/L、2.31(1.54～ 3.60)nmol/L、1.94(1.08～2.99)nmol/L，各孕期兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01);FT3分別為4.57(3.34～5.54)pmol/L、4.22(3.47～5.27)pmol/L、4.02(3.06～5.11)pmol/L，各孕期兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。各孕期及非妊娠甲狀腺激素水平見(jiàn)表1。

表1 健康孕婦各孕期及非妊娠期甲狀腺激素水平的參考值范圍［M(P2.5～P97.5)］

討 論

美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)院(The National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)在《實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)甲狀腺疾病的應(yīng)用指南》中強(qiáng)調(diào):在報(bào)告孕婦的甲狀腺檢測(cè)結(jié)果時(shí)，應(yīng)該使用不同孕期(早、中、晚期)的特異性參考值范圍［5］。世界上多個(gè)地區(qū)已建立了孕期甲狀腺激素參考值，目前在我國(guó)僅有少數(shù)研究［6～10］。NACB還建議建立 TSH參考值至少需要120名經(jīng)過(guò)篩選確定甲狀腺功能正常的健康者，本研究收集孕早中晚期經(jīng)過(guò)篩選的健康孕婦各在120名以上，因此，符合建立孕期甲狀腺激素參考值的條件。

碘的攝入和甲狀腺功能的關(guān)系密切，過(guò)量的碘攝入可導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎和甲減發(fā)生率升高，而碘攝入不足時(shí)甲狀腺激素合成減少導(dǎo)致甲狀腺功能減退，在妊娠時(shí)輕度或中度碘缺乏即可導(dǎo)致母體處于甲狀腺功能不足狀態(tài)包括低T4血癥或亞臨床甲減［11～13］。本研究中的孕婦尿碘均在 150～249μg/L，為妊娠期正常尿碘范圍，即已排除攝碘過(guò)度或過(guò)少的情況，滿足了建立孕期甲狀腺激素水平參考值的要求［14］。

研究表明不同的種族和地區(qū)的妊娠期正常甲狀腺激素水平不同，各孕期的甲狀腺激素水平的變化亦有所不同，多個(gè)研究闡明了不同種族間妊娠期甲狀腺參考值的差異及甲狀腺激素水平的不同變化規(guī)律，比如在與我們同是亞洲的印度的研究中發(fā)現(xiàn):孕早中晚期TSH、FT3水平之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，僅FT4水平在孕早期高于中晚期且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但孕中晚期比較并無(wú)差別，與本研究結(jié)果不一致［6，8，15］。閻玉琴等［9］在同為中國(guó)孕婦的一項(xiàng)研究中得出的各孕期甲狀腺激素的參考值范圍亦與本研究結(jié)果不完全相同，見(jiàn)表2。將本研究與其比較，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)研究中甲狀腺激素水平在各孕期的變化規(guī)律相似，但包括非妊娠期在內(nèi)各期的參考值范圍不同，尤其是TSH和FT4，本研究中孕早中期及非孕期TSH水平較他們的研究更低，F(xiàn)T4水平在各孕期及非妊娠期亦更低，這可能與不同地區(qū)的人群、不同的檢測(cè)試劑有關(guān)。

表2 閻玉琴等［9］研究各孕期甲狀腺激素水平的參考值范圍［M(P2.5～P97.5)］

我們的研究顯示，TSH在孕早期最低，與此期HCG水平升高有關(guān)，升高的HCG具有TSH樣作用，刺激甲狀腺激素合成，從而抑制TSH水平，而在孕10～12周時(shí)HCG水平為孕期中最高，孕中晚期隨著HCG水平的下降，TSH隨之升高。FT4在孕早期最高，是由于升高的HCG刺激了FT4的合成。在孕早期胎兒尚不能合成甲狀腺激素，母親體內(nèi)甲狀腺激素除自身需要外，還要供給胎兒發(fā)育需要，因此孕早期升高的FT4有著非常重要的意義，至孕中晚期，隨著HCG水平的下降，母親體內(nèi)的FT4水平下降并趨于穩(wěn)定。本研究中FT3的變化與FT4保持著一致的關(guān)系，通常認(rèn)為，孕婦血清FT4與臍帶血的FT4水平顯著相關(guān)，而FT3缺乏這種相關(guān)性，因此相關(guān)的研究相對(duì)較少。TT4和TT3由于受到甲狀腺結(jié)合球蛋白的影響，其水平與胎兒體內(nèi)的水平并不一致，故檢測(cè)意義相對(duì)較差，但是，由于TT4和TT3的濃度較高，相比較于檢測(cè)FT3和FT4則更加穩(wěn)定和準(zhǔn)確。甲狀腺激素水平在孕早期時(shí)最高，但甲狀腺結(jié)合球蛋白在孕中期(20周)為最高，故TT4和TT3水平在孕早中期較高，而在孕晚期則有所下降，但仍高于非妊娠期時(shí)水平。

總之，本研究揭示了妊娠期甲狀腺激素水平的變化規(guī)律，并且各孕期參考值范圍可作為本種族本地區(qū)孕婦甲狀腺功能判定的依據(jù)。

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