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        吉非替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期結(jié)腸癌1例

        2012-05-15 07:35:04畢延智宋紅蕾胡岳棣
        胃腸病學(xué) 2012年10期
        關(guān)鍵詞:吉非卡培轉(zhuǎn)移性

        畢延智 宋紅蕾 胡岳棣

        江蘇省常州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(213001)

        病例:患者女,51歲,2007年6月22日于外院行體檢時(shí)查腹部CT示“肝占位”,結(jié)腸鏡病理示“結(jié)腸腺癌”,時(shí)無腹痛,無大便性狀改變、體質(zhì)量下降等癥狀。既往有子宮肌瘤病史八年?;颊哂?007年7月14日行右半結(jié)腸切除術(shù),術(shù)后病理示右半結(jié)腸腺癌Ⅱ級(jí),黏液腺癌,侵及漿膜層外,切緣陰性,2枚小腸淋巴結(jié)、3枚腸系膜上動(dòng)脈淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移,結(jié)腸淋巴結(jié)3/23(+),免疫組化染色:環(huán)氧合酶(COX)-2(+),內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)(-),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)(++),p53(-)。隨后半年內(nèi)于外院行4次肝臟介入治療,其后在家休養(yǎng)。2008年6月5日于我院復(fù)查就診,查全腹部CT示:肝右前葉轉(zhuǎn)移。診斷為結(jié)腸腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移Ⅳ期。給予患者FOLFOX4方案化療12周期,白細(xì)胞減少Ⅰ~Ⅱ度。2008年10月7日復(fù)查CT示:肝臟未見異常病灶,療效為完全緩解(CR)。其后定期復(fù)查。2009年4月29日查血清 CA19-9336.5 U/mL,胸腹部 CT示肝臟復(fù)發(fā)。2009年5月6日對(duì)既往手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)K-ras基因?yàn)橐吧?。隨后給予患者FOLFIRI方案作為二線化療,療程8周期,復(fù)查CA19-9降至正常范圍,期間療效為疾病穩(wěn)定(SD)。因化療后體質(zhì)欠佳患者未能繼續(xù)治療。2010年2月、3月復(fù)查血清CA19-9分別為124.6 U/mL、215.2 U/mL,復(fù)查胸腹部CT示肝左葉新發(fā)病灶,右中肺結(jié)節(jié)灶,療效為疾病進(jìn)展(PD)(見圖1)。2010年3月31日起予患者卡培他濱(商品名:希羅達(dá))1500 mg bid d1~14q4w,同時(shí)聯(lián)合吉非替尼(商品名:易瑞沙)250 mg qd不間斷治療,至今共治療24周期。2周期后療效PR(見圖2)。整個(gè)治療期間手足綜合征Ⅰ度,腹瀉Ⅰ度,顏面、軀干部皮疹,余無明顯治療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生,KPS評(píng)分維持80分以上。治療后血清CA19-9明顯下降,并于2010年5月恢復(fù)正常水平(19.8 U/mL),多次復(fù)查CT均未見腫瘤進(jìn)展(見圖3)。目前該例患者仍在繼續(xù)治療和隨訪中。

        圖1 肝左葉新發(fā)病灶,右中肺結(jié)節(jié)灶,療效PD

        圖2 肝臟病灶改善,療效PR

        圖3 肝臟病灶未見腫瘤進(jìn)展

        討論:目前轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是奧沙利鉑(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)和氟尿嘧啶類藥物組成的方案,如 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 等,F(xiàn)OLFOX 和 FOLFIRI互為一線或二線化療方案的地位已得到認(rèn)可。而對(duì)于三線治療方案,NCCN結(jié)腸癌指南主要推薦西妥昔單抗(C225)、帕尼單抗或C225聯(lián)合CPT-11以及最佳支持治療(BSC)或進(jìn)入臨床試驗(yàn)[1]。

        有研究采用吉西他濱與5-FU組成的方案[2]、CPT-11、LOHP與5-FU組成的三藥聯(lián)合方案[3]對(duì)難治性或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌行三線治療,患者疾病控制率(DCR)分別為62.2%和82%。然而有些患者二線治療失敗后,KPS評(píng)分較低,無法耐受聯(lián)合化療,只能采用單藥化療。Ardavanis等[4]將卡培他濱作為三線方案,治療CPT-11、L-OHP、5-FU治療失敗的結(jié)直腸癌患者,結(jié)果顯示DCR為53%,平均疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為4個(gè)月,總體生存期(OS)為6個(gè)月左右,且嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療,Van Cutsem等[5]已證實(shí)C225適用于K-ras野生型患者。

        本例患者最初就診于我院以及后期肝臟轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)時(shí),僅存在肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶,均有根治性手術(shù)機(jī)會(huì),但患者不愿接受再次手術(shù)。由于患者手術(shù)標(biāo)本K-ras基因檢測(cè)結(jié)果為野生型,在二線、三線化療時(shí)均可考慮C225靶向治療,或選擇化療聯(lián)合貝伐單抗治療,但上述兩種藥物價(jià)格昂貴,患者經(jīng)濟(jì)上難以承擔(dān)。隨后筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),小分子酪氨酸激酶抑制劑亦可用于晚期結(jié)直腸癌的治療。有體外研究[6]發(fā)現(xiàn),對(duì)C225高度抵抗的肺和頭頸部腫瘤細(xì)胞株,吉非替尼或厄洛替尼仍有很好的抑瘤作用,提示酪氨酸激酶抑制劑可能通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)EGFR信號(hào)通路而發(fā)揮抑瘤作用。Chau等[7]給予氟尿嘧啶類藥物抵抗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者吉非替尼聯(lián)合CPT-11治療,結(jié)果顯示腫瘤應(yīng)答率為11.1%,OS為9.3個(gè)月。Kuo等[8]以吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4治療既往至少接受過一種方案(主要是L-OHP為基礎(chǔ)的方案)治療的27例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,結(jié)果顯示腫瘤應(yīng)答率為33%,SD為48%,OS為12個(gè)月。與C225和貝伐單抗相比,吉非替尼價(jià)格合適。本例患者在三線治療時(shí)選擇了吉非替尼聯(lián)合卡培他濱,治療2周期后患者取得PR的效果,血清CA19-9亦恢復(fù)正常。6周期治療結(jié)束仍保持PR狀態(tài)。

        Waddell等[9]的研究表明,短程XELOX方案治療后,繼以卡培他濱單藥維持治療,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無疾病進(jìn)展期(PFS)和OS分別達(dá)8.1個(gè)月和23.1個(gè)月,說明維持治療策略在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性和有效性。因此,對(duì)本例患者選擇吉非替尼和卡培他濱這兩種藥物繼續(xù)維持治療,至今無腫瘤進(jìn)展跡象,CA19-9維持正常,且整個(gè)過程中治療相關(guān)毒副反應(yīng)低,患者耐受性良好。至今患者仍處于PFS,這種狀態(tài)對(duì)有肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌實(shí)屬不易。由于結(jié)直腸癌一線、二線治療失敗后患者異質(zhì)性較大,在實(shí)際工作中對(duì)三線方案的選擇更多依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和判斷。目前對(duì)吉非替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌,以及采用何種高效低毒的藥物進(jìn)行維持治療,值得進(jìn)一步積累病例數(shù)行后續(xù)研究。

        1 Tol J,Koopman M,Cats A,et al.Chemotherapy,bevacizumab,and cetuximab in metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2009,360(6):563-572.

        2 Bitossi R,Sculli CM,Tampellini M,et al.Gemcitabine and protracted 5-fluorouracil infusion as third-line chemotherapy in refractory colorectal cancer patients[J].Anticancer Res,2008,28(5B):3055-3060.

        3 Gholam D,Giacchetti S,Brézault-Bonnet C,et al.Chronomodulated irinotecan, oxaliplatin, and leucovorinmodulated 5-fluorouracil as ambulatory salvage therapy in patients with irinotecan-and oxaliplatin-resistant metastatic colorectal cancer[J].Oncologist,2006,11(10):1072-1080.

        4 Ardavanis AS,Ioannidis GN,Orphanos GS,et al.Salvage treatment with single-agent capecitabine in patients with heavily pretreated advanced colorectal cancer[J].Anticancer Res,2006,26(2B):1669-1672.

        5 Van Cutsem E,K?hne CH,Hitre E,et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2009,360(14):1408-1417.

        6 Huang S,Armstrong EA,Benavente S,et al.Dual-agent molecular targeting of the epidermal growth factor receptor(EGFR):combining anti-EGFR antibody with tyrosine kinase inhibitor[J].Cancer Res,2004,64(15):5355-5362.

        7 Chau I,Cunningham D,Hickish T,et al.Gefitinib and irinotecan in patients with fluoropyrimidine-refractory,irinotecan-naive advanced colorectal cancer:a phase Ⅰ-Ⅱstudy[J].Ann Oncol,2007,18(4):730-737.

        8 Kuo T,Cho CD,Halsey J,et al.PhaseⅡ study of gefitinib,fluorouracil,leucovorin,and oxaliplatin therapy in previously treated patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(24):5613-5619.

        9 Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.PhaseⅡ study of short-coursecapecitabine plusoxaliplatin (XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(5):1111-1117.

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