郭 敏，王 靜，鄒陽春，王錦海

（煤炭總醫(yī)院: 1消化內(nèi)科,2心臟中心,北京 100028; 3山東省棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)一科,棗莊 277300）

冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervenetion，PCI）術(shù)后，需進行標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療，即應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，可明顯降低心血管事件發(fā)生率。伴隨著抗血小板治療的強化，上消化道出血不良事件逐漸增多，越來越多的患者在使用雙聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)抗血小板方案的同時，聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）預(yù)防消化道出血，而近年提出應(yīng)用PPI有可能降低氯吡格雷抗血小板效果，從而增加心血管不良事件的發(fā)生，由此引發(fā)抗血小板治療與PPI是否可以聯(lián)用的爭論。

本研究選擇煤炭總醫(yī)院心臟中心 PCI術(shù)后 12個月內(nèi)持續(xù)服用氯吡格雷+阿司匹林的280例老年患者，分別應(yīng)用不同的 PPI，包括奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑進行上消化道出血的預(yù)防性治療，對其消化道出血和心血管事件的發(fā)生以及血小板聚集率（platelet aggravation rate，PAR）進行比較，探討質(zhì)子泵抑制劑是否適宜用于雙聯(lián)抗血小板治療。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2009年3月至2011年3月煤炭總醫(yī)院心臟中心行 PCI治療術(shù)的 280例老年患者，術(shù)后 12個月內(nèi)持續(xù)服用氯吡格雷+拜阿司匹林，男148例，女132例，年齡61～87歲，平均年齡（68.45±9.38）歲。無消化性潰瘍及消化道出血病史，無上消化道癥狀（上腹不適或疼痛、反酸、燒心），近2周內(nèi)未服用 PPI、H2-RA及胃黏膜保護劑，志愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種血液病、凝血功能障礙或有出血傾向者；消化道腫瘤患者；嚴(yán)重肝臟疾病、腎功能不全和肺疾病患者；正在使用糖皮質(zhì)激素者。

1.2 方法

1.2.1 服藥方法 5組患者均于PCI術(shù)前頓服氯吡格雷 300mg，拜阿司匹林 300mg，PCI術(shù)后繼續(xù)服用氯吡格雷75mg/d，拜阿司匹林100mg/d。A組52例，為對照組，不加用任何PPI類藥物；B組57例，加用奧美拉唑20mg bid；C組57例，加用雷貝拉唑10mg bid；D組58例，加用蘭索拉唑30mg qd；E組56例，加用埃索美拉唑20mg bid。所有患者術(shù)后均隨訪12個月。

1.2.2 觀察指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn) 檢查血常規(guī)、尿常規(guī)和便潛血試驗。觀察記錄所有患者消化道不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、反酸、燒心上腹不適或疼痛及出現(xiàn)嘔血或（和）黑便，且嘔吐物隱血試驗陽性或（和）便隱血試驗陽性。出現(xiàn)消化道損傷表現(xiàn)者進行胃鏡檢查，有下列一項者，判定為消化道損傷：胃鏡檢查顯示胃、十二指腸潰瘍活動期；胃黏膜糜爛、出血；胃黏膜充血、水腫。檢測PAR：服藥12個月后采靜脈血 2ml，置于 2%EDTA-Na2抗凝試管中，經(jīng)離心后提取富含血小板血漿（platelet rich plasm，PRP）及乏血小板血漿（platelet poor plasm，PPP），用PPP調(diào)整PRP內(nèi)血小板至250×109/L，用PPP作對照，以 ADP 10μmol/L為血小板聚集誘導(dǎo)劑，在TYXN-91型智能血液凝集儀上測試PAR。隨訪記錄1年內(nèi)心血管不良事件，包括再發(fā)心絞痛、心肌梗死或支架內(nèi)血栓。

1.2.3 試驗終止標(biāo)準(zhǔn) 符合下列條件之一的患者即可終止試驗：（1）出現(xiàn)消化道大量出血；（2）再發(fā)心血管事件；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；（4）患者或其家屬自愿放棄試驗。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較采用方差分析和組間t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

5組患者一般情況，包括年齡、支架的植入個數(shù)以及是否合并糖尿病等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05；表1）。

表1 5組患者一般情況Table 1 General data of all subjects

2.2 消化道損傷和心血管事件的發(fā)生情況以及PAR的比較

2.2.1 消化道損傷發(fā)生情況 A組（對照組）中消化道損傷15例，發(fā)生率為28.85%，其中5例有便潛血陽性，消化道大出血者3例，經(jīng)胃鏡證實的胃、十二指腸潰瘍4例，胃黏膜糜爛6例，胃黏膜充血、水腫5例；B、C、D、E組中均未出現(xiàn)消化道大出血；B組（奧美拉唑組）中消化道損傷7例，C組（雷貝拉唑組）中6例，D組（蘭索拉唑組）中6例， E組（埃索美拉唑組）中5例。B、C、D、E四組與A組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B、C、D、E四組兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.2.2 心血管事件發(fā)生情況 A、B、C、D、E組心血管事件發(fā)生例數(shù)分別為 3、8、4、5、5例，發(fā)生率分別為5.77%、14.04%、7.02%、8.62%、8.93%，B組明顯高于其他四組。由于樣本量少，差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表2 5組消化道損傷情況比較Table 2 Comparison of gastrointestinal injury between 5 groups

表3 5組心血管事件發(fā)生情況和血小板聚集率的比較Table 3 Comparison of cardiovascular events and platelet aggravation rate beween 5 groups

2.2.3 PAR的檢測結(jié)果 A、B、C、D、E組血小板聚集率分別為22%±7%、34%±11%、27%±6%、26%±7%、23%±6%，B組明顯高于其他四組。由于樣本量少，差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

3 討 論

PCI術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷治療和預(yù)防心臟缺血時，大出血風(fēng)險明顯增加[1]。有報道，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷消化道損傷的發(fā)生率為27.1%，嚴(yán)重上消化道出血率為1.4%[2]。近年來，部分研究表明，PPI可對雙聯(lián)抗血小板治療起到明顯的保護作用[3]。2008年ACCF/ACG/AHA發(fā)表共識，推薦臨床醫(yī)師對上消化道出血高?；颊咄瑫r使用雙聯(lián)抗血小板和 PPI治療[4]。本研究顯示雙聯(lián)抗血小板治療引起消化道損傷的發(fā)病率為28.85%，消化道大出血率為 5.77%，發(fā)生率高可能與研究對象為老年人所致。而聯(lián)合應(yīng)用 PPI，可顯著降低消化道損傷的發(fā)生，尤其可明顯減少上消化道大出血的發(fā)生率。

然而，也有研究表明，PPI會增加 PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生率[5,6]，PPI的應(yīng)用是心血管不良預(yù)后的獨立危險因子[7]。這可能與 PPI減弱氯吡格雷的抗血小板活性有關(guān)[8]。Sibbing等[9]的研究結(jié)果顯示，PCI和支架手術(shù)的患者服用奧美拉唑后血小板聚集度顯著高于不服用PPI組。這可能因為氯吡格雷是一種前體藥，在體內(nèi)經(jīng) cytP450，尤其是CYP2C19轉(zhuǎn)化成其活性形式，而發(fā)揮其抗血小板功能[10]。而大部分 PPI恰好可抑制細(xì)胞色素 P450酶CYP2C19活性，從而導(dǎo)致氯吡格雷的抗血小板活性降低。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后 PPI和雙聯(lián)抗血小板藥物合用，與心血管不良預(yù)后無關(guān)[11]。

我們臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在抗血小板治療時，僅有奧美拉唑提高血小板聚集率，增加了心血管不良事件的發(fā)生，而雷貝拉唑、蘭索拉唑及埃索美拉唑?qū)AR和心血管不良事件均未產(chǎn)生影響。這與Angiolillo 等[12]、Juurlink 等[13]、Siller-Matula等[14]的研究相一致。其機制可能與多方面因素有關(guān)。首先，雷貝拉唑較少依賴CYP2C19，另外，氯吡格雷在肝臟氧化過程中有多個CYP同工酶系統(tǒng)參與，如CYP3A4、CYP3A5、CYP1A、CYP2B 等[15]，而不僅局限于CYP2C19；如果旁路代謝的效率較高，則氯吡格雷可能通過旁路代謝成為活性產(chǎn)物，但這一觀點還需進一步研究證實。其次，人體肝臟有豐富的CYP2C19表達，臨床大多數(shù)PPI和氯吡格雷的血藥濃度遠沒有達到CYP2C19的飽和濃度，因此尚不會產(chǎn)生競爭性抑制。所以并非所有的PPI均降低氯吡格雷的抗血小板功效。

本研究顯示，不進行預(yù)防治療的PCI術(shù)后患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物有較高的消化道損傷發(fā)生率，故在臨床工作中應(yīng)對所有抗血小板治療的患者進行消化道出血監(jiān)測，包括血常規(guī)和便潛血試驗，嚴(yán)密觀察出血風(fēng)險，一旦出血立即加用 PPI。對需長期接受抗血小板治療的高?；颊咄扑]聯(lián)合使用PPI。另外，本研究發(fā)現(xiàn)奧美拉唑與抗血小板藥物聯(lián)用會影響血小板聚集率，但因為研究樣本少，尚不能得出定論，應(yīng)擴大樣本進一步研究。因此，在目前無確定證據(jù)氯吡格雷與PPI不可以聯(lián)合應(yīng)用的情況下，應(yīng)視具體情況合理使用，不可因擔(dān)心增加心血管事件發(fā)生率而拒絕使用。

[1]Derry S,Loke YK.Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis[J].BMJ,2000,321(7270): 1183-1187.

[2]Lanas A,Scheiman J.Low-dose aspirin and upper gastrointestinal damage: epidemiology,prevention and treatment[J].Curr Med Respin,2007,23(1): 163-173.

[3]Ng FH,Wong SY,Lam KF,et al.Gastrointestinal bleeding in patients receiving a combination of aspirin,clopidogrel and enoxaparin in acute coronary syndrome[J].Am J Gastroenterol,2008,103(4): 865-871.

[4]Bhatt DI,Scheiman I,Abraham NS,et al.ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use:a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(18): 1502-1517.

[5]Siler-Matula JM,Jilma B,Schrok,et al.Effects of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis[J].Thromb Haemost,2010,8(12): 2624-2641.

[6]Ho PM,Maddox TM,Wang I,et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA,2009,301(9): 937-944.

[7]Burkard T,Kaiser C,Brunner-La Rocca HP,et al.Combined clopidogrel and proton pump inhibitor therapy is associated with higher cardiovascular event rates after percutaneous coronary intervention: a report from the BASKET trial[J].J Intern Med,2012,271(3): 257-263.

[8]Gupta E,Bansal D,Sotos J,et al.Risk of adverse clinical outcomes with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary intervention[J].Dig Dis Sci,2010,55(7): 1964-1968.

[9]Sibbing D,Morath T,Stegherr J,et al.Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel[J].Thromb Haemost,2009,101(4): 714-719.

[10]Brandt JT,Close SL,Iturria SJ,et al.Common polymorphisms of CYP2C and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel[J].Thromb Haemost,2007,5(12): 2429-2436.

[11]Gaspar A,Ribeiro S,Nabais S,et al.Proton pump inhibitors in patients treated with aspirin and clopidogrel after acute coronary syndrome[J].Rev Port Cardiol,2010,29(10):1511-1520.

[12]Angiolillo DJ,Gibson CM,Cheng S,et al.Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects: randomized,placebo-controlled,crossover comparison studies[J].Clin Pharmacol Ther,2011,89(1):65-74.

[13]Juurlink DN,Gomes T,Ko DT.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180(7): 713-718.

[14]Siller-Matula JM,Spiel AO,Lang IM.Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J].Am Heart J,2009,157(1): 148.e1-e5.

[15]Savi P,Pereillo JM,Uzabiaga MF,et al.Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel[J].Thromb Haemost,2000,84(5): 891.