摘要：本文對維拉帕米生產(chǎn)工藝的改進(jìn)以及維拉帕米的應(yīng)用進(jìn)行了論述。首先敘述了維拉帕米的兩條基本合成路線，在此基礎(chǔ)上對合成選擇性鈣通道阻滯劑維拉帕米(Verapamil)的關(guān)鍵中間體2-(3，4-二甲氧基苯)-3-甲基丁腈的工藝進(jìn)行了綜述，此合成路線操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，反應(yīng)時間短，明顯提高反應(yīng)效率，使維拉帕米的產(chǎn)量有很大的提高。且維拉帕米作用機(jī)理明確，臨床療效肯定，副作用少，臨床應(yīng)用日趨廣泛。

關(guān)鍵詞：維拉帕米 合成 應(yīng)用

0 引言

維拉帕米的劑型有粉針劑、針劑、膠囊劑(緩釋)、片劑、片劑(薄膜衣)、片劑(緩釋)、片劑(素片)、片劑(糖衣)、丸劑(緩釋小丸)、原料藥、制劑中間體、注射液等。常用其鹽酸鹽，為白色粉末；無臭。在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。熔點(diǎn)140℃-145℃。

維拉帕米口服適用于治療各種類型心絞痛，包括穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛，以及冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，如變異型心絞痛；房性過早搏動，預(yù)防心絞痛或陣發(fā)性室上性心動過速；也用于治療輕、中度高血壓、肥厚性心肌病、口吃、食管痙攣和食管失弛緩癥等。靜脈推注用于中止陣發(fā)性室上性心動過速發(fā)作、房顫伴快速室率，也用于中止觸發(fā)活動引起的極短聯(lián)律或特發(fā)性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。本品對中止陣發(fā)性室上性心動過速奏效迅速，效果顯著，為治療室上性心動過速的首選藥物。

1 維拉帕米的合成

維拉帕米鹽酸鹽，化學(xué)名為α-；[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-（1-甲基乙基）苯乙腈鹽酸鹽。維拉帕米的結(jié)構(gòu)主要由a烴基部分、b橋鏈部分以及c氨基部分組成。據(jù)文獻(xiàn)報道，合成路線主要有兩類，其主要的區(qū)別在于c部分叔胺的反應(yīng)方式不同，一類是先生成schiff堿再經(jīng)還原而成，另一類是N-烷基化反應(yīng)延長碳鏈，堿催化下的C-烷基化反應(yīng)是增加碳鏈長度的經(jīng)典方法。

第一類方法：先合成a烴基部分，再與3-氯丙醛二乙縮醛進(jìn)行C-烷基化反應(yīng)，水解生成乙醛后，與事先合成好的胺縮合生成schiff堿，還原得到維拉帕米后成鹽，一共需要9步。

將愈創(chuàng)木酚在NaOH堿性條件下與硫酸二甲酯回流得到甲基化產(chǎn)物1，再用HCL和多聚甲醛在苯環(huán)上取代氯乙基，得到3，4-二甲氧基氯化芐2，再用過量的氰化鈉進(jìn)行氰化反應(yīng)，得到3，4-二甲氧基苯乙腈3。然后再強(qiáng)堿氨基鈉催化下，與溴異丙烷反應(yīng)得到α-異丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈固體4。用3-氯丙醛二乙縮醛與4在NaNH2催化下再進(jìn)行C-烷基化，生成的縮醛中間體5在草酸/丙酮/水混合催化下，得到6乙醛。后與胺縮合反應(yīng)生成schiff堿的雙鍵，生成仲胺的粗品7在乙醇溶液中用甲酸甲醛還原，得到維拉帕米游離堿8，最后用1.5：1的乙酸乙酯與異丙醇混合溶液溶解游離堿8，通HCL氣體，析出維拉帕米鹽酸鹽結(jié)晶，總收率為11.6%（以愈創(chuàng)木酚計）。

分析第一條路線，第一條路線合成的收率較高，產(chǎn)品利于純化。但是由于異丙基的C-烷基化反應(yīng)中要用到NaNH2作強(qiáng)堿進(jìn)行催化，反應(yīng)完畢后大量的NaNH2的處理也非常繁瑣，對環(huán)境和安全都是隱患，使用氨基鈉需要5-6個小時的反應(yīng)時間和110℃的反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間較長，能源浪費(fèi)較大。此外，合成縮醛中間體5的原料3-氯丙醛二乙縮醛制備較為繁瑣，因此這條路線不常被使用。

第二類方法是現(xiàn)在合成維拉帕米的主要方法，總路線共需要八步，主要是采用堿催化下的C-烷基化反應(yīng)和N-烷基化反應(yīng)。前面三步和第一條路線相同，第四步將NaNH2換成50%NaOH，溶劑換成DMSO，反應(yīng)時間由4.5小時增長到8小時。下一步反應(yīng)也是卞位C的親核取代，用1-溴-3-氯丙烷來增加氯丙基直鏈，此步反應(yīng)條件加強(qiáng)。采用NaNH2作堿，溫度升高到110℃，反應(yīng)8小時。該步反應(yīng)的收率非常低，由于產(chǎn)品是油狀物，因此難以用重結(jié)晶等較簡便的方法純化。將得到的氯丙基物10與3，4-二甲氧基苯乙胺反應(yīng)，經(jīng)過一系列后處理，得到淺褐色的胺基縮合物7，收率20%（包括兩步C-烷基化反應(yīng)）。將縮合物7用甲酸甲醛還原，得到粗品維拉帕米游離堿8，用乙酸乙酯與異丙醇混合溶液溶解8，通入HCL，析出維拉帕米鹽酸鹽結(jié)晶，過濾后，再用混合溶液重結(jié)晶1次，得到維拉帕米鹽酸鹽9，總收率為6.25%（以愈創(chuàng)木酚計）。

分析第二條路線，第二條路線是工業(yè)常用制備法，反應(yīng)條件較溫和，收率為6.25%，但是合成路線中的氯丙基物10是用1-溴-3-氯丙烷與強(qiáng)堿在高溫條件下反應(yīng)縮合而成的，生成的氯丙基物在高溫強(qiáng)堿下會發(fā)生消除反應(yīng)，因此產(chǎn)物較為復(fù)雜，為分離純化帶來麻煩。另外，N-烴化反應(yīng)也存在問題，即與氯丙基物反應(yīng)的3，4-二甲氧基苯乙胺11是伯胺，有兩個活性氫，而鹵代烴沒有選擇性，如果反應(yīng)條件控制不好，會生成多取代的混合物，用常規(guī)的方法分離縮合物比較困難。因此，維拉帕米鹽酸鹽的合成工藝研究還需要改進(jìn)。特別是合成選擇性鈣通道阻滯劑維拉帕米(Verapamil)的關(guān)鍵中間體2-(3，4-二甲氧基苯)-3-甲基丁腈的步驟做出了更科學(xué)合理的設(shè)計。

2 維拉帕米關(guān)鍵中間體合成方法的改進(jìn)

2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈是合成選擇性鈣通道阻滯劑維拉帕米(Verapamil)的關(guān)鍵中間體。我對合成2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈進(jìn)行工藝改進(jìn)。以3，4-二甲氧基苯乙腈和2 -溴丙烷為原料，篩選相轉(zhuǎn)移催化劑，進(jìn)行烴化反應(yīng)得到目標(biāo)物，并以四丁基溴化銨為催化劑，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)熔點(diǎn)和核磁共振氫譜確認(rèn)，收率高達(dá)82%。所改進(jìn)的合成路線操作簡單，并適合工業(yè)化生產(chǎn)。

合成方法為向1L的三口圓底燒瓶中加入250g(0.28mol)和0. 39gTEBA(0.017mol)，緩緩加入溴異丙烷44ml(0.47mol)，攪拌下于40℃溶解后，在30min內(nèi)滴加50ml50%NaOH溶液(1.25mol)，滴畢，升溫至60℃反應(yīng)4h。冷至室溫后，加100ml水?dāng)嚢?5min，分出有機(jī)相，水相用200ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用130mlHCl (1∶4)洗滌，再用120ml飽和NaHCO3溶液中和過量的酸，用130ml飽和NaCl洗滌后，水泵減壓除去溶劑，用100ml的乙醇-50水(1∶1)重結(jié)晶，置冰箱冷凍12h以上，過濾。濾餅用冷的50%乙醇水溶液洗滌，抽干，30℃真空干燥，得淡黃色細(xì)結(jié)晶性粉末1，mp52℃～54℃，母液濃縮后可回收粗產(chǎn)品，再用30%乙醇水溶液重結(jié)晶，得純品1，mp52℃～54℃。

3 維拉帕米的應(yīng)用

3.1 維拉帕米對心肌細(xì)胞的保護(hù)與毒性作用 無論是外科臨床用作心臟停搏液的組成部分還是內(nèi)科臨床心臟介入時用作抗心律失常、改善心肌供血，參照文獻(xiàn)實驗的結(jié)果，維拉帕米所能達(dá)到的藥物濃度均對心肌細(xì)胞沒有直接的毒性。

3.2 維拉帕米在臂叢神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用 維拉帕米作為鈣通道阻滯劑，與疼痛調(diào)控密切相關(guān)，具有一定的鎮(zhèn)痛和神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯作用。臂叢神經(jīng)鞘內(nèi)注入嗎啡，可明顯延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間，降低VAS值，證實其在外周神經(jīng)的鎮(zhèn)痛作用，但不影響臂叢神經(jīng)阻滯的起效時間和麻醉時間。維拉帕米作為鈣通道阻滯劑，除可阻滯慢通道Ca2+的內(nèi)流，從而影響心肌和血管平滑肌外，也能阻滯快通道改變神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，類似局麻的作用，從而增強(qiáng)局麻藥的阻滯效果。據(jù)資料報道雖觀察到維拉帕米有明顯縮短利多卡因和丁卡因合劑的臂叢神經(jīng)阻滯起效時間，但它明顯延長麻醉時間。臂叢神經(jīng)鞘內(nèi)注入嗎啡具有明顯的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，但對麻醉效果無影響(起效時間和麻醉時間)，而維拉帕米可明顯延長麻醉作用時間；對起效時間無影響，不具有明顯術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。

3.3 維拉帕米緩釋片降壓作用的臨床應(yīng)用 近年來，國內(nèi)外學(xué)者用其治療高血壓，取得了肯定的效果。該藥副作用小，偶有口干、便秘、頭暈，但一般情況不影響繼續(xù)服藥。對肝、腎功能及血尿常規(guī)則無明顯影響，故該藥是治療高血壓的理想藥物。

3.4 維拉帕米在支氣管哮喘中的應(yīng)用 哮喘發(fā)生機(jī)理的一個重要環(huán)節(jié)可能是Ca2+從細(xì)胞外或細(xì)胞器內(nèi)儲庫移向胞漿基質(zhì)所致。維拉帕米使胞漿Ca2+濃度降低，從而防止支氣管平滑肌收縮及炎癥介質(zhì)的釋放。故在治療支氣管哮喘具有良好的效果。

4 結(jié)語

維拉帕米作為一種鈣通道阻滯劑，由于其具有治療效果好，毒副作用少，蛋白結(jié)合率高等優(yōu)點(diǎn)。被廣泛的用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管病、手指血管痙攣、腹痛、食道失馳緩癥、偏頭痛、肺動脈高壓和預(yù)防早產(chǎn)。本文關(guān)注了維拉帕米工藝的發(fā)展?fàn)顩r及其研究進(jìn)展。并針對的是過對合成維拉帕米的關(guān)鍵中間體2-(3，4-二甲氧基苯)-3-甲基丁腈的工藝進(jìn)行的改進(jìn)進(jìn)行了跟蹤報道。目前對于維拉帕米關(guān)鍵中間體2-(3，4-二甲氧基苯)-3-甲基丁腈的改造有篩選相轉(zhuǎn)移催化劑和微波法兩種方法。相轉(zhuǎn)移催化法使得收率為82%，而且操作簡便，反應(yīng)時間短。微波法具有反應(yīng)時間短，操作簡便，節(jié)約能源及試劑等優(yōu)點(diǎn)。其它中間體改造的報道較少，基于維拉帕米具有作用機(jī)理明確，臨床療效肯定等優(yōu)點(diǎn)，因此維拉帕米及其中間體的合成工藝還具有很廣泛的研究空間。

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