[摘要] 目的 分析3DCRT及聯(lián)合化療在非小細胞肺癌治療療效、放射損傷情況和預后因素。 方法 63例符合入組標準的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC納入本研究，27例為單純放療，放療中單次劑量中位值為2 Gy（1.8～4.0 Gy），5次/周，中位總劑量65 Gy（60～112 Gy），95%的PTV得到處方劑量。中位隨訪期13個月。不進行區(qū)域淋巴結預防性照射。CTV照射60 Gy（2Gy/次，1次/d，5 d/周）后GTV劑量遞增。2～5 Gy/次，遞增次數為3～11次。36例合并化療，化療方案以鉑類為基礎，主要方案包括NP方案和TP方案。 結果 全組病例完全緩解27%（17/63），部分緩解65.1%（41/63），穩(wěn)定7.9%（5/63），有效率為92.1%；全組1、2年總生存率為57.1%和38.1%，中位生存期14個月。放療組和放化療組1、2年生存率分別為50%和15.4%、63.9%和30.6%。中位生存期分別為15個月和11個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.567 P=0.006）。單因素和多因素分析未顯示不良因素。 結論 3DCRT聯(lián)合化療是安全和有效的，兩者的聯(lián)合應用能夠提高NSCLC的臨床療效，較單放組有更好的近期療效，放化療組在無明顯增加放射副反應的基礎上，1、2年生存期延長。同步放化療組放射損傷可耐受，放射治療劑量有提升空間，值得進一步研究。

[關鍵詞]非小細胞肺癌；三維適形放射治療；綜合治療

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）20-

非小細胞肺癌（NSCLC）是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率占城市惡性腫瘤之首[1]。非小細胞肺癌早期診斷困難，確診時常常不能手術切除。放射治療是非小細胞肺癌的主要治療手段之一。傳統(tǒng)放射治療療效較差，臨床Ⅰ期非小細胞肺癌（NSCLC）2、5年生存率分別為47%和10% [2]。三維適形放療利用現(xiàn)代計算機技術，精確定位，精確三維治療計劃，多角度照射腫瘤，明顯提高了腫瘤照射劑量，有可能提高局部控制率，進而提高生存率。本研究分析3DCRT技術治療63例NSCLC的療效和放射損傷情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年10月～2008年10月接受3DCRT的63例NSCLC患者，男57例，女6例，放化療組（CRT）32例，單純放療組（RT）31例。納入標準：（1）年齡≥30歲；（2）卡氏評分（KPS）≥60分；（3）組織學、細胞學確診為NSCLC；（4）臨床分期Ⅰ～Ⅲ期（UICC，1997）；（5）內科原因不能手術或手術不能切除者；（6）無放射治療禁忌證。排除標準：（1）伴有惡性胸腔積液；（2）伴有肺不張或阻塞性肺炎；（3）腫瘤邊界無法確認者?；煼桨笧殂K類為基礎，主要方案包括NP方案和TP方案，2～4周期。放療單次劑量2 Gy（1.8～4.0 Gy），5次/周，中位總劑量65 Gy（60～112 Gy），95%的PTV得到處方劑量，V205～39%。兩組資料可比性見表1。

1.2 檢查內容

（1）病史、體格檢查和KPS評分；（2）纖維支氣鏡獲取組織學或細胞學診斷；（3）三大常規(guī)、生物化學檢測；（4）心電圖、腹部B超檢查；（5）胸部及上腹部CT掃描；（6）根據病情行腦CT或MRI、骨掃描檢查等。

1.3 適形放療步驟

（1）體位固定：患者仰臥于模似CT（美國UItraz 螺旋CT）碳纖平板床上，雙手上舉交叉置于額頂，MED-TEC體部網罩固定胸部。（2）CT掃描定位：患者在體模固定下行增強CT掃描，掃描層厚為10 mm，腫瘤區(qū)域5 mm，掃描上至環(huán)狀軟骨，下至腎上腺。（3）三維適形放射治療計劃：①將CT定位掃描圖像輸入ADAC Pinnacle3 RTP system 7.6c系統(tǒng)，物理人員勾畫感興趣器官和重要器官（皮膚、肺、脊髓、心臟、食管和氣管）。GTV由二位醫(yī)師圖像確認后逐層輸入。參考治療前胸部CT或MRI圖像上顯示病灶，纖支鏡檢查等，調節(jié)CT窗位-600Hu、窗寬1600Hu勾畫肺部病灶GTV：CT窗位20～30 Hu、窗寬400 Hu勾畫縱隔病灶GTV。CTV在GTV的基礎上鱗癌放寬5～6 mm，腺癌及其它癌放寬7～8 mm。CTV放寬15～20 mm為PTV-c，GTV放寬15～20 mm為PTV-g（劑量遞增靶區(qū)），不進行選擇性區(qū)域淋巴結的預防性照射。②設計：采用共面野或非共面野，通過射野方向觀（BEV）設計射野的形狀，保證靶區(qū)避開脊髓、心臟、食管等。③計劃優(yōu)化：采用劑量體積直方圖（DVH）和等劑量線綜合評價治療計劃， PTV-c中心為參考點，2.0 Gy/次，5次/周。PTV-c劑量60Gy，PTV-g為劑量遞增區(qū)域，覆蓋靶區(qū)邊緣等劑量曲線≥93%，最大劑量點≤107%。PTV均勻性為處方劑量的±5%，雙肺V20<39%，脊髓劑量<45Gy。（4）治療實施：3DCRT計劃進行驗證后，采用多葉光柵技術，Varian600CD直線加速器6MV X線實施放射治療。部分患者采用了SRT技術進行劑量遞增。

1.4 放射治療副作用和療效評定

治療不良反應按1995年RTOG/EORTC急性放射性損傷、晚期放射損傷分級評價。局部控制時間是指放射治療達到CR、PR、NC至影像學上（CT或MRI）局部或區(qū)域首次出現(xiàn)進展的時間。生存時間從治療開始計算。

1.5統(tǒng)計學方法

應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理數據，Kaplan-Meier法計算生存率、局部控制率、Logrank檢驗統(tǒng)計學差異，預后因素應用Cox回歸模型分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效

近期療效：全組完全緩解率27%（17/63），部分緩解率65.1%（41/63），穩(wěn)定率7.9%（5/63），有效率92.1%。

遠期療效：1、2年的總生存率分別為58.1%、25.8%，中位生存期13個月。CRT組和RT組病例的1、2年生存率為50%和15.4%、63.9%和30.6%。中位生存期分別為15個月、11個月，P=0.006，CRT組明顯高于RT組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖1。

2.2 治療相關毒副反應

CRT組2例3級血液學毒性，RT組2例3級放射性肺炎，1例3級血液學毒性。CRT組和RT組1+2級放射性食管炎發(fā)生率65.6%、35.4%；CRT組和RT組1+2級放射性肺炎發(fā)生率53.1%、 22.5%；CRT組和RT組1+2血液學毒性31.3%、19.4%，差異有統(tǒng)計學意義。CRT組和RT組均無≥3級放射性食管炎；CRT組和RT組≥3級放射性肺炎分別0、6.45%；CRT組和RT組≥3級血液毒性9.38%、3.23%，急性期毒副反應經對癥治療后均恢復未影響放療。CRT組3例1級放射性肺損傷，2例2級放射性肺損傷。RT組1例1級放射性肺損傷，3例2級放射性肺損傷。CRT組放射性食管炎、血液學毒性均明顯高于RT組（p<0.05），放射性肺炎無明顯差異。見表2。

2.3 預后分析

截止2008年10月，隨訪率100%，中位隨訪13個月。全組63例病例性別、中位年齡、UICC分期、病理類型、體重下降、誘導化療、同期化療、總劑量等預后影響單因素和多因素分析未顯示明顯獨立預后因素，見表3。

3 討論

非小細胞肺癌是中度放射敏感的腫瘤，其腫瘤細胞分為富氧細胞和乏氧細胞。常規(guī)60～70G y劑量可對富氧細胞產生殺傷效應，高于70Gy可對部分乏氧細胞產生殺傷效應。傳統(tǒng)二維放療不能有效地將劑量集中到靶區(qū)內，周圍正常組織、器官受照射量較高，常規(guī)放療5年生存率只有8%[3]。3DCRT劑量分布與腫瘤靶區(qū)一致，采用共面、非共面5-7野照射，腫瘤區(qū)受到最大劑量照射，周圍正常組織、重要器官少受或不受照射。腫瘤放射治療研究認為：提高劑量可提高局部控制率和生存率[4]。韓國0310放療研究組顯示：非小細胞肺癌局部晚期給予腫瘤靶區(qū)60 Gy（2.4 Gy/次，5次/周），配以每周1次紫彬醇及卡鉑同步化療，1、2、3年生存率為77%、56.4%和43.8%[5]，傳統(tǒng)常規(guī)二維放療不可能達到這一劑量。由于計算機及影像學技術迅速發(fā)展，腫瘤精確定位、精確三維適形計劃設計和劑量計算、精確照射體位固定裝置、計算機控制直線加速器精準實施放射治療計劃成為近10余年來的主要放射治療手段。2010年Bradley等[6]報道了RTOG 0117 Ⅰ期研究結果，17例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC接受74 Gy/37次三維適形放療，配以每周紫彬醇50 mg/m2，卡鉑2 AUC同步化療，74 Gy是劑量耐受點。Gao L等[7]2009年報道88例NSCLC Ⅲ期三維適形放療配以順鉑為基礎的同步化療及單純三維適形放療結果，同步放化療組及單純放療組總有效率分別是90.9%和68.2%，1、2、3年生存率分別是68.8%、35.1%、19.7%及38.9%、22.8%、12.4%，中位生存期分別為18.8個月及12.6個月。Sekine I等[8]2012年報道31例Ⅲ期NSCLC三維適形放射治療同步順鉑，諾維苯化療結果：全組中位生存期41.9個月，3、4年生存率72.3%、49.2%，本組最大的耐受劑量是72 Gy。Zhu XZ等[9]報道118例ⅢA/ⅢB NSCLC三維適形放射治療療效，其中45例單純放療45例，44例接受卡鉑、依立替康、泰素同步化療，29例接受以鉑類為基礎的同步化療，放療中位劑量60Gy，1、2、3年生存率分別為60.7%、31.6%和22.4%，中位生存期17個月。單因素分析顯示：無胸痛、卡氏評分高、血清白蛋白≥4.2 g/L，血紅蛋白≥140 g/L（男）、130 g/L（女）、GTV<100 cm3等是預后延長的因素。多因素分析：卡氏評分是獨立的預后因素。以上臨床研究顯示三維適形放射治療療效好于常規(guī)放射放療，放療毒副作用未見明顯增加。本組放療劑量從60 Gy遞增到112 Gy，中位劑量66例，1年生存率為58.1%，2年生存率為25.8%，中位生存期13個月，急性肺損傷性Ⅰ+Ⅱ級 29%，≥3級 3%；食管損傷Ⅰ+Ⅱ級 27%，無3級以上食管損傷；急性血液毒性Ⅰ+Ⅱ級22%，≥3級 4%，CRT組放射性食管炎、血液學毒性均明顯高于RT組（P<0.05），兩組放射性肺炎無明顯差異。

CALGB 30105隨機同步放化療及劑量遞增研究指出目前不能手術的NSCLC提高局控率最好的治療方法是放射治療同步化療[10]。同步放化療提高療效的可能機制：（1）化療可以殺死照射野內的殘存腫瘤細胞及減少乏氧腫瘤細胞，改善腫瘤組織血供，提高腫瘤放射敏感性。（2）化療使腫瘤細胞進入對放療更敏感的G2+M期，提高腫瘤放射敏感性；（3）化療抑制腫瘤細胞再增殖，干擾亞致死損傷和潛在致性修復，影響DNA修復，加快腫瘤細胞凋亡。（4）放射治療不能殺滅的腫瘤細胞可以被化療殺滅。Stinchombe TE等[11]報道Ⅲ期NSCLC劑量遞增三維適形放療聯(lián)合2周誘導化療（卡鉑6AUC、紫彬醇225 mg/m2 d1.22），同步化療62例療效觀察，放療劑量從60 Gy遞增到74 Gy，中位隨訪期9年，中位無進展生存期、中位進展期、中位生存期分別為10個月、15個月、25個月。5年無進展生存率、5年生存率分別為21%、27%。本研究單純放療組和放化療組1、2年生存率為50%和15.4%、63.9%和30.6%。中位生存期分別為15個月、11個月（P=0.006）。說明放化療組在不明顯增加放射副反應的基礎上，可延長生存期。

臨床不能手術早期及局部晚期非小細胞肺癌，同時放化療成為標準治療手段。三維適形放療的應用和發(fā)展，可提高局部控制率，延長生存期。放療靶區(qū)的劑量，有進一步提升的空間，值得進一步研究。

[參考文獻]

[1]殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2007：578.

[2] Comparison of outcomes for patients with medically inoperable Stage I non-small-cell lung cancer treated with two-dimensional vs. three-dimensional radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（1）：108-116.

[3] Therapeutic efficacy of three-dimensional conformal radiation therapy for patients with locally advanced non-small cell lung cancer[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2011，33（7）：529-534.

[4] Dosimetric analysis fo the patterns of local failure observed in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and concurrent conformal（3D-CRT）chemoradiation[J].Radiother Oncol，2008，88（3）：342-350.

[5] A Phase Ⅱ study of synchronous three-dimensional conformal boost to the gross tumor volume for patients with unresectable Stage Ⅲ non-small-cell lung cancer：results of Korean Radiation Oncology Group 0310 study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74（5）：1397-1404.

[6] A Phase Ⅰ/Ⅱ radiation dose escalation study with concurrent chemotherapy for patients with inoperable stages I to III non-small-cell lung cancer：phase I results of RTOG 0117[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2010，77（2）：367-372.

[7] Three dimensional conformal radiotherapy combined with concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer[J].ZHongguo Fei Ai Za Zhi，2009，12（9）：1009-1012.

[8] Phase I study of concurrent high-dose three-dimensional conformal radiotherapy with chemotherapy using cisplatin and vinorelbine for unresectable stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（2）：953-959.

[9] Prognosis of locally advanced non small cell lung cancer treated with three dimensional conformal radiotherapy[J].Zhognhua Zhong Liu Za Zhi，2007，29（10）：748-753.

[10] Randomized phase Ⅱ trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy （74 Gy ） in stage III non-small-cell lung cancer：CALGB 30105[J].J Clin Oncol，2008，26（15）：2457-2463.

[11] Long-term follow-up of a phase I/II trial of dose escalating three-dimensional conformal thoracic radiation therapy with induction and concurrent carboplatin and paclitaxel in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2008，3（11）：1279-1285.

（收稿日期：2012-07-02）