[摘要] 川崎病 又稱(chēng)皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身性中、小動(dòng)脈炎性病變?yōu)橹饕±砀淖兊臒嵝园l(fā)疹性疾病。急性期聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白和阿司匹林是川崎病的首選治療方案。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用臨床尚有爭(zhēng)議。恢復(fù)期治療以抗凝，溶栓為主。嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變可采用外科及介入治療。

[關(guān)鍵詞] 川崎病；治療；新進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2012）20-

川崎病（kawasaki Disease，KD）是一種以全身性中、小動(dòng)脈炎性病變?yōu)橹饕±砀淖兊臒嵝园l(fā)疹性疾病。80%發(fā)生于5歲以下兒童。1歲以下川崎病病例逐漸增多。本病具有自限性，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變，影響患兒的預(yù)后?，F(xiàn)將川崎病近10年在診斷、治療以及跟蹤方面的進(jìn)展綜述如下。

1 急性期KD的治療

主要目的是控制全身非特異性血管炎，防止冠狀動(dòng)脈損害（CAL）的發(fā)生。

1.1 靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）

輸注IVIG的方法主要有三種：（1）5天療法：IVIG 400 mg/（kg·d），2～3 h 內(nèi)靜脈輸入，連用5 d；（2）IVIG 1.0 g/kg，于4～6 h內(nèi)靜脈輸入；（3）IVIG 2.0 g/kg，于10～12 h內(nèi)靜脈輸入。靜脈應(yīng)用丙種球蛋白對(duì)KD具有很好的療效，發(fā)病早期應(yīng)用不但能夠有效緩解急性癥狀，還可以預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈病變，三種治療方法均可預(yù)防CAL發(fā)生。但在熱退時(shí)間、手足癥狀消退時(shí)間、平均住院時(shí)間等方面，2.0 g/kg為最佳療法[1]，且在預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變方面效果明顯。使用IVIG的最佳時(shí)機(jī)：應(yīng)在發(fā)病后10 d內(nèi)給予，如有可能，應(yīng)盡量在7 d內(nèi)給予療效更好。西班牙有文章報(bào)道[2]，IVIG 2.0 g/kg，在發(fā)病的5～8 d內(nèi)給予，效果更好。如48～72 h內(nèi)再次發(fā)燒或原因不明時(shí)可再給一次。有觀察研究顯示，KD如不經(jīng)任何治療， 其CAA發(fā)生率可高達(dá)25%[3-4]。IVGG治療后，盡管冠脈瘤的發(fā)生率降至3%～5%[5]，但是國(guó)外最新文章表示，急性血管炎、心肌炎、心瓣膜炎有可能成為后遺癥，這些后遺癥造成的損害有可能在兒童發(fā)育至某一階段后出現(xiàn)[6]。IVIG預(yù)防冠狀動(dòng)脈損害的機(jī)制目前尚不清楚，作用機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞的FC受體，減少免疫復(fù)合物在血管壁的沉積，減輕小血管炎的損傷。（2）免疫的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使CD8+細(xì)胞增多，被活化的CD4+細(xì)胞減少，通過(guò)多種途徑促使可溶性循環(huán)性免疫復(fù)合物結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，對(duì)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)具有較強(qiáng)的抑制作用。（3）影響B(tài)淋巴細(xì)胞的活性抑制抗體的產(chǎn)生過(guò)程，直接對(duì)抗毒素對(duì)組織細(xì)胞的損傷作用，通過(guò)影響血小板粘附、聚集和釋放過(guò)程，對(duì)抗局部血栓的形成[7]。

1.2 阿司匹林（ASP）

ASP為環(huán)氧化酶抑制劑，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板凝聚的作用。川崎病急性期主要存在凝血和抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)所導(dǎo)致的高凝狀態(tài)，繼而血栓形成，發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、 冠狀動(dòng)脈瘤等，是影響該病預(yù)后的重要因素。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)及纖溶異常，早期干預(yù)治療，對(duì)減少或減輕冠狀動(dòng)脈病變非常重要。鑒于本病發(fā)病機(jī)制，ASP已成為KD基礎(chǔ)治療的首選藥物。其作用機(jī)制主要為：抑制血小板環(huán)氧化酶（COX）的活性，減少前列腺素（PG）和血栓素的形成，而減輕炎癥反應(yīng)，抑制血小板凝集和血栓形成。但在使用方法，劑量，使用時(shí)間上尚存在一些爭(zhēng)議。日本等亞洲國(guó)家使用方法為：30～50 mg/（kg·d），退熱后48～72 h即減少ASP劑量，改為小劑量3～5 mg/（kg·d），有部分專(zhuān)家推薦病程的第14天且退熱48～72 h后才改為小劑量[8]。美國(guó)通常給予80～100 mg/（kg·d），分4次服用。使用時(shí)間需等ASP減量后，根據(jù)病情需要決定：（1）急性期冠狀動(dòng)脈僅呈一過(guò)性擴(kuò)張或者無(wú)冠狀動(dòng)脈異常者，通常6～8周后可逐漸減量至停用。（2）并發(fā)小到中等冠狀動(dòng)脈瘤者，定期復(fù)查血常規(guī)，C反應(yīng)蛋白，血沉，心臟B超。根據(jù)檢查情況，維持小劑量ASP口服，直到CAA消失；（3）若并發(fā)一個(gè)或多個(gè)巨大CAA或者多個(gè)小到中等CAA但無(wú)冠狀動(dòng)脈閉塞者，檢測(cè)方法同上，長(zhǎng)期服用小劑量ASP，必要時(shí)聯(lián)合華法林抗凝治療。（4）并發(fā)冠狀動(dòng)脈分支閉塞者，除長(zhǎng)期服用小劑量ASP聯(lián)合華法林外，另加服用鈣通道阻滯劑，以減少心肌耗氧。

1.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（GCS）具有抑制免疫反應(yīng)，有較強(qiáng)的抗炎作用，廣泛應(yīng)用于治療多種血管炎癥性疾病。但由于能夠引起血小板聚集，從KD發(fā)病機(jī)制角度探討，使用仍存在爭(zhēng)議。不主張使用GCS的理由可能為：（1）GCS破壞成纖維細(xì)胞，影響冠脈病變的修復(fù)；（2）GCS還有增加血小板聚集，促進(jìn)血栓形成的作用。一項(xiàng)研究表明：GCS加阿司匹林治療22例KD患兒。GCS雖有促進(jìn)血栓形成的可能，聯(lián)合阿司匹林治療后，兩者合用并無(wú)發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的危險(xiǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)：激素治療可縮短發(fā)熱期和住院時(shí)間，降低血沉及C-反應(yīng)蛋白（CRP），對(duì)冠狀動(dòng)脈預(yù)后無(wú)明顯影響。因此，有關(guān)皮質(zhì)激素在急性期的作用及對(duì)冠狀動(dòng)脈的影響仍需作多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究以驗(yàn)證。由于皮質(zhì)激素具有促進(jìn)CAA形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)，加之近年來(lái)IVGG治療KD效果明顯，因此，疾病早期多不主張使用糖皮質(zhì)激素。

2 IVIG不敏感 KD的治療

目前，大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為IVIG不敏感型KD是指患兒在發(fā)病10 d內(nèi)接受大劑量IVIG（無(wú)論一次或分次輸注）并且ASP標(biāo)準(zhǔn)化治療后48～72 h仍持續(xù)發(fā)熱（>38℃），或者給藥后2～7 d甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并出現(xiàn)至少1項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG不敏感KD[9-10]。據(jù)調(diào)查，大約10%的KD患者對(duì)單劑2g/kg無(wú)反應(yīng)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，IVIG不敏感型的患兒冠脈擴(kuò)張的幾率大于IVIG敏感的患兒[11]。近年來(lái)，隨著川崎病患兒病例增多，IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的發(fā)生率有明顯升高趨勢(shì)，美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，圣地亞哥地區(qū)2006年IVIG無(wú)反應(yīng)型KD發(fā)病率高達(dá)38.3%[12]。數(shù)據(jù)分析顯示，與敏感患兒相比較，不敏感患兒的以下生化指標(biāo)較高：中性粒細(xì)胞數(shù)，C反應(yīng)蛋白，血沉（ESR）（>40 mm/h），總膽紅素，天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，乳酸脫氫酶?；純河袃芍寥?xiàng)生化水平的增高（CRP≥30 mg/L，TB≥0.9 mg，或AST≥200 IU/L），極有可能是IVIG不敏感患者[13-14]。治療方法主要有：IVIG追加治療、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、烏斯他丁等，均缺乏可靠臨床資料論證，且有爭(zhēng)議。靜脈滴注IVIG治療已成為該病退熱、降低CAD發(fā)生率的主要治療藥物。運(yùn)用阿司匹林的基礎(chǔ)上合用烏司他丁，患兒也取得了較好的療效，治愈率達(dá)到了81.82%。另有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為IVIG追加治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療因降低了CAD的高危因素而改善了預(yù)后[12]。

3 恢復(fù)期治療

3.1抗凝療法

阿司匹林：KD出現(xiàn)CAA時(shí)瘤內(nèi)血液滯留，易形成血栓性栓塞，尤其當(dāng)CAA迅速擴(kuò)大時(shí)，栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)更大，為防止CAA內(nèi)血栓形成，需長(zhǎng)期抗凝治療。對(duì)此類(lèi)患兒應(yīng)長(zhǎng)期服用小劑量ASP[3～5 mg/（kg·d）]。潘生?。簩?duì)阿司匹林不耐受者，可用每日3～6 mg/kg，分2～3次服。研究證實(shí)聯(lián)用潘生丁是輔佐治療KD的一種較好的方法。華法林：冠脈異常嚴(yán)重者，在使用小劑量ASA的基礎(chǔ)上加用華法林可能抗凝效果更好。 噻氯匹定（Ticlopidine）及氯吡格雷：具有抗血小板活性，纖溶及溶栓作用，氯吡格雷相對(duì)副作用小，可與ASA合用，但目前尚無(wú)最佳劑量的報(bào)道。肝素：有人主張ASP與肝素聯(lián)合使用[13]。肝素主要用于血小板較高者（>600×109/L）、血漿纖維蛋白原（FIB）>4 g/L者、冠狀動(dòng)脈血栓形成者。由于低分子肝素具有更好的抗凝血活性，相對(duì)弱的抗凝血酶作用，抗凝反應(yīng)好且生物利用度高，故使用低分子肝素療效更好。每次劑量為50～100 IU/kg，皮下給藥，每天1次，連用7～10 d，維持凝血因子Ⅹa水平0.5～1.0 u/mL。

3.2 溶栓治療

川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥是CAA，CAA發(fā)生時(shí)血管內(nèi)皮增生，血管內(nèi)膜易形成血栓，造成臨近冠狀動(dòng)脈管腔的狹窄。瘤內(nèi)血液滯留，從而導(dǎo)致鄰近冠狀動(dòng)脈血流量減少，發(fā)生心肌梗死[14]。一般認(rèn)為對(duì)于6h內(nèi)發(fā)生的急性心肌梗死溶栓治療有效。但溶栓治療效果與血栓形成的時(shí)間密切關(guān)。在溶栓藥物使用方面，目前臨床實(shí)踐均參考成人的治療經(jīng)驗(yàn)，事實(shí)上，兒童和成人的纖維蛋白溶解活性不同，應(yīng)通過(guò)臨床研究確立兒童的用藥原則。具體藥物見(jiàn)表1。

3.3 介入治療

介入治療主要解決的是以下情況：KD并發(fā)CAA時(shí)，病人采用阿斯匹林+潘生丁+噻氯吡啶（Ticlopidine）治療，但仍反復(fù)發(fā)生心肌梗死，但長(zhǎng)期服用華法令又不可取。介入手段主要包括以下：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）、冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈旋磨術(shù)（percutaneous transluminal cor-onary rotational ablation，PTCRA）。PTCA適用于單條動(dòng)脈局限性狹窄75%以上，無(wú)管壁鈣化及心肌梗死表現(xiàn)者，對(duì)冠脈過(guò)于狹窄，程度達(dá)90%以上時(shí)，PTCA導(dǎo)管不易進(jìn)入狹窄部位，且血管內(nèi)膜增厚伴有鈣化時(shí)，血管壁變硬，PTCA球囊擴(kuò)張的效果差，球囊擴(kuò)張不充分或擴(kuò)張后冠脈壁內(nèi)膜增生，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率也高[15]。PTCRA適用于巨大CAA 6h內(nèi)新形成的血栓，該法是先用導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈插入冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入t-PA，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓溶解，術(shù)后予肝素靜脈點(diǎn)滴，小劑量的ASA和華法林口服以防止血栓形成。

目前川崎病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，國(guó)內(nèi)在治療方法、用藥時(shí)間、劑量，跟蹤隨訪方面又缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，仍需作多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，大量臨床病例總結(jié)加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2012-2012-06-20）