[摘要] 口腔頜面部腫瘤是頭頸部腫瘤的重要組成部分。在我國口腔領(lǐng)面部惡性腫瘤以 鱗狀細(xì)胞癌最常見，而化療作為口腔鱗狀細(xì)胞癌綜合序列治療的重要組成部分，得到了廣泛的推廣應(yīng)用。口腔鱗癌化療藥物有許多種，常用的有平陽霉素、順鉑等。替尼泊甙是作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的一種抗腫瘤藥物，目前一些研究顯示它對口腔鱗癌有很好的抗瘤作用，本文就替尼泊甙的作用機(jī)制及在口腔鱗癌的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]替尼泊甙；口腔鱗癌；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ

[中圖分類號] R739.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）20-

口腔癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的3%，而口腔惡性腫瘤中，90%以上為癌，其中又以鱗狀細(xì)胞癌占絕大多數(shù)，據(jù)不完全統(tǒng)計推算，中國每年新增口腔癌患者約為4～5 萬。然而治療后的5 年生存率卻一直徘徊在50%左右 [1]?；熥鳛榭谇击[狀細(xì)胞癌綜合序列治療的重要組成部分，得到了廣泛的推廣應(yīng)用 [2]，術(shù)前化療配合手術(shù)是當(dāng)前治療頭頸部癌瘤最常用的綜合治療方案[3]。隨著對腫瘤化療藥物作用機(jī)制及腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥性認(rèn)識日益深入，化療藥物的選擇及合理應(yīng)用已得到高度重視。

1 替尼泊甙的化學(xué)結(jié)構(gòu)

替尼泊甙又叫VM-26，商業(yè)名稱也叫做威猛，是鬼臼毒素的衍生物之一。在1967年由瑞士山道士公司合成出來[1]，以后證實其具有抗癌活性，從而得到了重視。鬼臼毒素又叫鬼臼素、鬼臼毒、鬼臼脂素等，是從鬼臼類植物中分離得到的一種天然抗腫瘤活性成分。其主要的化學(xué)結(jié)構(gòu)是由較為復(fù)雜的多環(huán)所構(gòu)成的剛性骨架與由三個甲氧基取代的苯環(huán)相連接而形成的。此剛性結(jié)構(gòu)的改變?nèi)菀讓?dǎo)致其活性降低而對抗腫瘤產(chǎn)生重要的影響[4]。在此結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上連接吡喃糖苷葡萄糖同時取代了其中特定的一個甲氧基則形成了鬼臼毒素的另一種衍生物依托泊甙。在增加了吡喃糖苷葡萄糖之后，其抗癌機(jī)制則由抑制細(xì)胞有絲分裂中期微管束的形成而誘發(fā)凋亡轉(zhuǎn)變成抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶II 而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[5]。替尼泊甙比依托泊甙又多了一個噻吩甲叉，該結(jié)構(gòu)使其抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶II 的效果在等摩爾濃度的情況下是依托泊甙的8～10 倍，且在機(jī)體內(nèi)分布廣泛，代謝半衰期長且清除率低。與此同時，藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)顯示其代謝半衰期的延長并不伴隨著等效的毒性增長[6]。

2 替尼泊甙能作為抗癌藥物的證據(jù)

替尼泊甙作為抗癌藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、獲得性免疫缺陷綜合癥相關(guān)的卡波西肉瘤等各種惡性腫瘤的治療[7]而對治療口腔鱗狀細(xì)胞癌的報道卻不多見。

李晉中等[8]為了找到替尼泊甙對抗口腔鱗癌的證據(jù)，在實驗中培養(yǎng)了位于人的舌黏膜上的鱗狀癌細(xì)胞—Tca8113細(xì)胞。各個時間跨度用不同濃度的VM-26培養(yǎng)此細(xì)胞，以順鉑作為對照物。VM-26作用于Tca8113細(xì)胞50%抑制濃度為0.35 mg/L，順鉑的為1.1 mg/L，作者通過熒光顯微鏡觀察Tca8113細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，在細(xì)胞核上觀察到細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，在VM-26濃度為5.0 mg/L下培養(yǎng)72 h的Tca8113細(xì)胞的凋亡率為81.67%，并且細(xì)胞定格在S期。然而，在順鉑濃度為0.15 mg/L情況下培養(yǎng)72 h的Tca8113細(xì)胞的凋亡率為17.38%，相比之下，順鉑組的凋亡率要低。從此實驗作者得出結(jié)論，VM-26可以顯著的抑制癌癥細(xì)胞的增長病誘導(dǎo)其凋亡，這可能是除了在G2/M期誘導(dǎo)鱗癌細(xì)胞凋亡的另外一個通路。

陳萬濤等[9]通過切取經(jīng)病理證實的口腔鱗癌術(shù)后標(biāo)本或活檢標(biāo)本進(jìn)行體外藥敏檢測，VM-26時以順鉑（cisplatin，CDDP）作對照。藥物應(yīng)用5倍的峰血漿濃度.VM-26終濃度為60 mg/L，CDDP為15 mg/L，結(jié)果顯示81例標(biāo)本中完成藥敏檢測75例，藥敏檢測成功率為92.6%。75例患者按UICC標(biāo)準(zhǔn)的TNM分期結(jié)果為：Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期3例，Ⅳ28例，這組患者病理分級結(jié)果為Ⅰ級18例，Ⅰ～Ⅱ級37例，Ⅲ級20例，VM-26和CDDP對口腔鱗癌細(xì)胞的生長抑制率分別為63.34%和24.08%，前者生長抑制率明顯高于后者（P<0.01），從此實驗可以看到 VM-26對口腔鱗癌的抗瘤敏感性明顯高于CDDP，VM-26有望成為治療口腔鱗癌的首選化療藥物。

3 替尼泊甙的作用機(jī)制

替尼泊甙的作用對象-DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ替尼泊甙主要是作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II是一種高度保守的，普遍存在于各種細(xì)胞的酶類。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II不僅能夠催化DNA雙鏈短暫分離，催化DNA二倍體的分離，還能夠促使DNA雙鏈短暫的斷裂并與之形成一個共價中間復(fù)合物，然后再促進(jìn)斷裂的DNA雙鏈恢復(fù)連接，與此同時改變了DNA拓?fù)錁?gòu)象和DNA超螺旋的程度。通過這一系列的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶II參與許多重要的核內(nèi)進(jìn)程，包括復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、染色體環(huán)狀結(jié)構(gòu)域的形成等[7]。

Attia SM等[10]學(xué)者研究表明，替尼泊甙有潛在的誘裂和誘變作用，可抑制胃癌細(xì)胞的生長，其抑制作用存在劑量依賴性。替尼泊甙也可用作骨髓細(xì)胞DNA損傷和細(xì)胞程序性死亡（凋亡）的調(diào)制器[11-12]，臨床試驗中，替尼泊甙在口腔鱗狀細(xì)胞癌治療方面的抗腫瘤作用明顯優(yōu)于順鉑（CDDP）[13]，成為治療口腔鱗狀細(xì)胞癌的首選藥物。

按藥物與DNA的結(jié)合方式分類，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑又可分為DNA嵌入型與DNA非嵌入型。替尼泊甙屬于非嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。在拓?fù)洚悩?gòu)酶II介導(dǎo)的DNA斷裂區(qū)，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ通過其活性位點的殘基與斷開的5’DNA末端共價結(jié)合形成中間復(fù)合物——易解離復(fù)合體。細(xì)胞本身可以耐受這種生理性的過渡性的橋樣連接。替尼泊甙的作用方式則是以非嵌入的形式作用于DNA，使該易解離復(fù)合體穩(wěn)定存在，從而導(dǎo)致染色體畸變、姐妹染色單體互換、DNA鏈斷裂等一系列遺傳物質(zhì)的變化。當(dāng)易解離復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)蓄積到一定程度，最終將啟動凋亡程序而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而替尼泊甙誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡所涉及的各項具體的分子機(jī)制尚在研究中[14]。相類似的，在復(fù)制過程中，替尼泊甙作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，與復(fù)制過程中新合成的DNA 鏈結(jié)合。這樣，替尼泊甙-拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-DNA 復(fù)合體在某些位點妨礙了復(fù)制叉沿著DNA 模板進(jìn)行復(fù)制的進(jìn)程，進(jìn)而導(dǎo)致增生期細(xì)胞中出現(xiàn)不可逆的DNA 損傷和細(xì)胞毒性。而 DNA 合成的抑制程度和細(xì)胞能否存活直接與所形成的替尼泊甙-拓?fù)洚悩?gòu)酶II-DNA 復(fù)合體的量相關(guān)[15]。

4 總結(jié)

綜上所述， 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化等密切相關(guān)，是腫瘤化療的重要靶點， 替尼泊甙在抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散方面有較理想的效果，但在臨床上的作用有待進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2012-07-17）