楊揚(yáng) 馬慧軍 胡蓉

皮膚是人體最大的器官，在保護(hù)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和阻止外界有害物質(zhì)入侵方面發(fā)揮著極其重要的作用。一般地，皮膚屏障從結(jié)構(gòu)上可分為廣義和狹義的屏障。其中，廣義的皮膚屏障主要包括與皮膚各層結(jié)構(gòu)相關(guān)的屏障；狹義的皮膚屏障主要涉及皮膚角質(zhì)層（SC）結(jié)構(gòu)相關(guān)的屏障?，F(xiàn)就皮膚角質(zhì)層的相關(guān)屏障結(jié)構(gòu)和功能的研究進(jìn)展綜述如下。

1皮膚角質(zhì)層的相關(guān)屏障結(jié)構(gòu)和功能

由于皮膚與外界環(huán)境直接接觸，皮膚角質(zhì)層是防止外界有害刺激如各種化學(xué)物質(zhì)和病原微生物等經(jīng)皮滲透的重要屏障，同時(shí)能夠承受機(jī)械外力作用并具有調(diào)節(jié)經(jīng)皮水分流失(TEWL)的功能。角質(zhì)層作為一個(gè)連續(xù)性屏障，主要由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成。其中，角質(zhì)細(xì)胞的胞液含有豐富的角蛋白和天然保濕因子（NMF），因此角質(zhì)細(xì)胞本身具有親水性，其間隔地“堆砌”于連續(xù)的富含非極性特定脂類的疏水性細(xì)胞間基質(zhì)中而形成一種特殊的“磚-墻”結(jié)構(gòu)體系[1]。

1.1 角質(zhì)層的相關(guān)屏障結(jié)構(gòu)

1.1.1 角質(zhì)細(xì)胞（corneocytes）：角質(zhì)細(xì)胞是移行至角質(zhì)層并呈終末分化的角質(zhì)形成細(xì)胞，它們由角蛋白絲固定并由交聯(lián)蛋白組成的細(xì)胞膜和共軛脂質(zhì)膜包圍，是角質(zhì)層最重要的保護(hù)性結(jié)構(gòu)組分之一，構(gòu)成了“磚-墻”結(jié)構(gòu)體系中的“磚”。在角質(zhì)形成細(xì)胞正常分化的最后階段，排列有序的角蛋白通過與中間絲相關(guān)蛋白相互作用構(gòu)成了一種濃縮陣列。其中，中間絲相關(guān)蛋白聚合成束狀角蛋白細(xì)絲，進(jìn)而促進(jìn)了該細(xì)胞死亡后扁平形態(tài)的形成[2]，這對(duì)維持皮膚屏障的結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)具有重要作用。在哺乳動(dòng)物表皮中，角蛋白和中間絲相關(guān)蛋白構(gòu)成了其蛋白含量的80%～90%[3]，若兩者基因的突變將直接影響角質(zhì)層屏障組織結(jié)構(gòu)的完整性，繼而出現(xiàn)一系列以角質(zhì)層屏障受損相關(guān)為主要表現(xiàn)的皮膚疾病，如銀屑病、扁平苔癬等，其中角蛋白K17在正常表皮中并不出現(xiàn)，而在上述皮膚疾病中則明顯表達(dá)[4]；Presland等[5]先后發(fā)現(xiàn)，若正常的中間絲相關(guān)蛋白及絲聚合蛋白原缺失，小鼠在出生時(shí)可表現(xiàn)出皮膚的干燥，脫屑等；而小鼠表皮基底層上部的中間絲相關(guān)蛋白的過度表達(dá)則可導(dǎo)致皮膚屏障修復(fù)的延遲。

角質(zhì)層屏障結(jié)構(gòu)之一的角化細(xì)胞被膜（CE）由表達(dá)于表皮棘層中上部的角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)谷酰胺酶(TGk)催化角質(zhì)套膜蛋白繼而形成于角質(zhì)細(xì)胞膜下的一種堅(jiān)固而異常不溶性的蛋白/脂質(zhì)聚合結(jié)構(gòu)，它由蛋白包膜和脂質(zhì)包膜兩部分構(gòu)成。其中，蛋白包膜賦予了角質(zhì)化細(xì)胞被膜的生物力學(xué)特性，這是通過特異性角質(zhì)化包膜結(jié)構(gòu)蛋白之間交聯(lián)而形成的。這些蛋白包括外皮蛋白、兜甲蛋白、毛透明蛋白以及通過蛋白二硫鍵和由谷氨酰胺酶所形成的N-ε（γ-谷氨酰）賴氨酸異肽鍵連接的一類富含脯氨酸的小蛋白[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺酶-1缺陷的小鼠可表現(xiàn)出皮膚角質(zhì)層的缺陷，并在其幼年期因水分過度丟失而死亡[7]。人類谷氨酰胺酶-1基因突變會(huì)患有層狀魚鱗病，這是由于谷氨酰胺酶-1影響許多種角質(zhì)化包膜蛋白和神經(jīng)酰胺類共軛鍵的連接[8]。兜甲蛋白缺失的小鼠不會(huì)表現(xiàn)出皮膚屏障功能障礙，相反可表現(xiàn)出對(duì)機(jī)械應(yīng)力更大的敏感性，這可能會(huì)繼發(fā)地改變皮膚屏障的功能[9]。組織蛋白酶D基因缺陷的小鼠可表現(xiàn)出外皮蛋白、兜甲蛋白和中間絲相關(guān)蛋白的減少，從而導(dǎo)致皮膚屏障功能的缺失[10]。伴有魚鱗病的殘毀性角皮?。╒ohwinkel綜合征之變異型），是由兜甲蛋白基因突變引起的[11]。角質(zhì)細(xì)胞連接的脂質(zhì)包膜是一種質(zhì)膜樣結(jié)構(gòu)，它可以取代哺乳動(dòng)物角層細(xì)胞外表面的質(zhì)膜。脂質(zhì)包膜不僅為角質(zhì)細(xì)胞提供了一個(gè)包膜，而且還與細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)相互交錯(cuò)并構(gòu)成與水分相關(guān)的通透性屏障[12]。

角質(zhì)細(xì)胞的另一重要結(jié)構(gòu)是角化橋粒[(corneo)desmosomes]，因其是唯一在顆粒層角質(zhì)形成細(xì)胞和角質(zhì)層角質(zhì)細(xì)胞間的緊密連接，因而又被稱為過渡橋粒 [13]，主要是由角化橋粒蛋白、橋粒芯糖蛋白-1和橋粒糖蛋白-1構(gòu)成。若以上相關(guān)蛋白發(fā)生降解可導(dǎo)致角化橋粒的裂解，繼而發(fā)生脫屑，影響皮膚屏障的正常生理功能。例如，Netherton綜合征是由SPINK5基因突變引起的一種常染色體隱形遺傳性皮膚病。SPINK5基因突變可使絲氨酸蛋白酶抑制劑LEKTI表達(dá)缺陷，其通過橋粒芯糖蛋白-1的降解導(dǎo)致顆粒層上層異常橋粒的裂解，繼而導(dǎo)致角質(zhì)層的粘附缺陷，從而引起皮膚屏障功能障礙[14]。

1.1.2細(xì)胞間脂質(zhì)（extracellular lipide）：角質(zhì)層的角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)分為兩大類：一類是來源于表皮顆粒層板層小體的合成，并通過一個(gè)泡管系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用使脂質(zhì)移動(dòng)，隨后脂質(zhì)與質(zhì)膜融合并以胞吐的形式釋放，經(jīng)過修飾和排列整合到細(xì)胞間并平行定位于角質(zhì)細(xì)胞表面，稱為結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，即角質(zhì)層“磚-墻”結(jié)構(gòu)體系中的“灰漿”；另一類是來源于皮脂腺分泌和角質(zhì)細(xì)胞崩解形成的脂質(zhì)，其覆蓋于皮膚表面并與水乳化成的皮脂膜,稱為潤(rùn)澤脂質(zhì)[15]。兩大類脂質(zhì)特別是結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，是皮膚角質(zhì)層屏障的重要結(jié)構(gòu)之一。

角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)主要包括神經(jīng)酰胺類、游離脂肪酸和膽固醇等。其中，神經(jīng)酰胺類約占角質(zhì)層脂質(zhì)重量的30%～40%，是一類結(jié)合酰胺基并包含有一個(gè)鞘氨基醇長(zhǎng)鏈的脂肪酸。在角質(zhì)細(xì)胞間，神經(jīng)酰胺類的合成是以絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶作為限速酶，并通過水解葡糖苷酰鞘氨醇和鞘磷脂而實(shí)現(xiàn)的。皮膚角質(zhì)層包含有至少9種以上的游離神經(jīng)酰胺，它們構(gòu)成了更為緊密堆疊的角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)結(jié)構(gòu)。在角質(zhì)層中，神經(jīng)酰胺具有保水作用并與TEWL密切相關(guān)，從而進(jìn)一步提高了皮膚屏障功能。例如：一些身心性皮膚疾病如銀屑病、異位性皮炎等的發(fā)生與角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺水平的改變密切相關(guān)[16]。其中，神經(jīng)酰胺A和神經(jīng)酰胺B是角質(zhì)層神經(jīng)酰胺類中較為重要的兩種，它們通過共價(jià)結(jié)合形成角質(zhì)化包膜蛋白，對(duì)外皮蛋白具有重要作用。

角質(zhì)層中游離脂肪酸和膽固醇對(duì)皮膚屏障的作用僅次于神經(jīng)酰胺類。游離脂肪酸是皮膚角質(zhì)層中另一重要的結(jié)構(gòu)性組分，其鏈長(zhǎng)約C12-C24。飽和與單不飽和脂肪酸類在表皮內(nèi)合成，其他的從食物和血液中獲得。必需脂肪酸缺乏癥（EFAD）是因營(yíng)養(yǎng)不良或者不正常飲食造成表皮游離脂肪酸的缺乏，由于表皮細(xì)胞的改變，在實(shí)驗(yàn)小鼠身上表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅、表皮粗糙、脫屑，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙。另外，脂肪酸運(yùn)輸?shù)鞍?（Fatp4）基因表達(dá)異?？芍缕つw屏障功能異常并可促使小鼠在出生后迅速死亡[17]。

膽固醇是存在于角質(zhì)層的第三大脂類，其與皮膚通透性屏障密切相關(guān)。角質(zhì)層中膽固醇水平受ABCA12膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚通透性屏障功能修復(fù)過程中膽固醇的合成明顯增加；降脂藥洛伐他汀的局部應(yīng)用可抑制羥基甲基戊二酰基-CoA還原酶，促使表皮過度增殖并導(dǎo)致皮膚屏障功能異常[19]。

1.2皮膚角質(zhì)層的相關(guān)屏障結(jié)構(gòu)模型學(xué)說：鑒于角質(zhì)層相關(guān)屏障結(jié)構(gòu)的重要性，國(guó)外相關(guān)學(xué)者進(jìn)行了長(zhǎng)期而系統(tǒng)的研究并分別提出了角質(zhì)層的各種相關(guān)結(jié)構(gòu)模型學(xué)說，以便深入了解和認(rèn)識(shí)皮膚角質(zhì)層的相關(guān)屏障結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步了解其相關(guān)的屏障功能。其大致可分為以下五類：

1.2.1 堆疊單層結(jié)構(gòu)模型（Stacked Monolayer Model）：1989年，Swartzendruber等[20]提出了角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)層狀分子的排列結(jié)構(gòu)，即在神經(jīng)酰胺延伸鏈的形成過程中，其烷基鏈相互交錯(cuò)，同時(shí)膽固醇有規(guī)則地分布在不同細(xì)胞層之間。這種脂質(zhì)結(jié)構(gòu)能夠證明傳統(tǒng)透射電子顯微圖像上的透明條帶中細(xì)胞“寬-窄-寬”的排列結(jié)構(gòu)。在此結(jié)構(gòu)模型中，延伸鏈單層排列的神經(jīng)酰胺能夠促進(jìn)角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)更加緊密堆疊，從而進(jìn)一步提高了與水或油溶性混合物的皮膚滲透性相關(guān)的皮膚屏障性能，說明了該結(jié)構(gòu)模型在其屏障方面具有一定的優(yōu)勢(shì)性[21]。

1.2.2 域鑲嵌結(jié)構(gòu)模型（Domain Mosaic Model）：20世紀(jì)90年代初，針對(duì)角質(zhì)層屏障結(jié)構(gòu)，F(xiàn)orslind[22]提出了“域鑲嵌結(jié)構(gòu)模型”。在此模型中，細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)的非連續(xù)性層狀晶體結(jié)構(gòu)嵌入連續(xù)性液態(tài)晶狀結(jié)構(gòu)。在很大程度上，角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)的下層部分是處于液晶態(tài)的，其上層部分在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境空氣濕度小于90%的情況下大多處于晶態(tài)或者凝膠狀態(tài)。此模型充分解釋了在空氣相對(duì)濕度大于90%的情況下，皮膚角質(zhì)層的水分?jǐn)U散率呈明顯增高趨勢(shì)，同時(shí)也說明了細(xì)胞間脂質(zhì)可能并非完全相同。

1.2.3 “Laminglass”結(jié)構(gòu)模型（Laminglass Model）：1996年，Pascher[23]針對(duì)角質(zhì)層結(jié)構(gòu)和功能，提出了“Laminglass”模型。該模型認(rèn)為神經(jīng)酰胺在其延伸鏈結(jié)構(gòu)中用于組成晶狀單層，同時(shí)鞘氨醇和脂肪酸部分用于組成兩組結(jié)構(gòu)緊密的烴鏈基質(zhì)，呈正交分子組成。余下脂質(zhì)用于組成單獨(dú)而有序的富有膽固醇的液晶相，直接接觸疏水的神經(jīng)酰胺單層。因此該結(jié)構(gòu)兼有低透水性、相當(dāng)?shù)那鼜椥院蛯?duì)物理應(yīng)力高阻性的特點(diǎn)。

1.2.4 “三明治”結(jié)構(gòu)模型（Sandwich Model）：Bouwstra等[24]提出“三明治”結(jié)構(gòu)模型，認(rèn)為位于中央部位的含有不飽和亞油酸、神經(jīng)酰胺5和膽固醇的液態(tài)脂質(zhì)單層直接接觸由余下神經(jīng)酰胺所組成的兩個(gè)晶狀層的疏水部分，形成“三明治”的典型結(jié)構(gòu)。然而，作者認(rèn)為脂質(zhì)部分形成液態(tài)相是十分有限的，因此，中央層不會(huì)形成一個(gè)連續(xù)的液態(tài)相而僅包含有側(cè)面分布的“液態(tài)域”。

1.2.5 單凝膠相結(jié)構(gòu)模型（Single Gel-Phase Model）：由Norlén[25]提出的單凝膠相模型認(rèn)為，角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)是以單相和凝聚性板層凝膠相的形式存在。作者進(jìn)一步研究假定，單凝膠相模型是由液態(tài)晶狀膜經(jīng)過“結(jié)晶”、“冷凝”、“緊密堆積”或“結(jié)晶”并伴隨著在結(jié)晶過程中脂質(zhì)的有限側(cè)向擴(kuò)散或排序而形成。在皮膚滲透性方面，生理性皮膚溫度范圍內(nèi)，角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)可能表現(xiàn)出相分離，這可能會(huì)使不同域間其界面的滲透性顯著提高，單凝膠相結(jié)構(gòu)模型與以往模型（堆疊單層結(jié)構(gòu)模型除外）都不同，因?yàn)樵撃Ｐ驼J(rèn)為角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)并沒有明顯的相分離；另一方面，角質(zhì)層中液晶狀結(jié)構(gòu)的存在可能會(huì)明顯影響皮膚屏障能力，這是由于液晶態(tài)脂質(zhì)雙層相對(duì)于凝膠狀態(tài)下雙分子層更易導(dǎo)致水分?jǐn)U散，可能會(huì)進(jìn)一步削弱皮膚屏障性能。因此，單凝膠相結(jié)構(gòu)模型可能較以往結(jié)構(gòu)模型在其屏障結(jié)構(gòu)上更具有優(yōu)勢(shì)性[21]。

2皮膚角質(zhì)層的相關(guān)屏障功能

2.1物理或機(jī)械性屏障：皮膚角質(zhì)層的完整結(jié)構(gòu)對(duì)其物理或機(jī)械性屏障功能的發(fā)揮具有重要作用。相比正常角質(zhì)層而言，異位性皮炎患者的角質(zhì)細(xì)胞數(shù)量相對(duì)減少，繼而使其角質(zhì)層的厚度變薄，導(dǎo)致物質(zhì)進(jìn)入表皮的通透性徑長(zhǎng)明顯縮小，進(jìn)一步影響了表皮屏障的正常功能[26]。皮膚角質(zhì)層本身還具有阻止物理和機(jī)械外力損傷表皮的功能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基因槍以500 磅/平方英寸的速度向表皮發(fā)射出直徑2μm的金微粒后，后者不能順利地穿過而是停留在角質(zhì)層內(nèi)，這說明皮膚角質(zhì)層本身在細(xì)胞水平具有一種沖擊阻力，可有效防止外力對(duì)表皮的進(jìn)一步損傷[27]。我們還發(fā)現(xiàn)在高度摩擦的部位如掌、趾等處的表皮可形成具有高度抗摩擦性的胼胝。以上這些都證明了角質(zhì)層具有有效適應(yīng)和對(duì)抗外界物理或械性損傷的能力。

2.2經(jīng)皮水分丟失（TEWL）屏障：皮膚角質(zhì)層能夠有效阻止水分經(jīng)皮擴(kuò)散和丟失，這也是其最重要的屏障功能。不同解剖部位的正常皮膚，其經(jīng)皮水分流失的部位性差異表明全身皮膚并不具有單一的最佳TEWL值[28]。TEWL屏障的位置可經(jīng)皮下注射電子示蹤劑膠態(tài)鑭顯示。在皮下注射膠態(tài)鑭1h后，使用透射電鏡檢測(cè)所提取的皮膚活檢標(biāo)本，可見膠態(tài)鑭受阻于顆粒層與角質(zhì)層的連接部位[29]。另外，角質(zhì)層“磚-墻”結(jié)構(gòu)體系中的細(xì)胞間脂質(zhì)會(huì)防止發(fā)生大量水分流失的不感蒸發(fā)，僅允許有限數(shù)量的呈蒸汽相的水分通過。一般地，TEWL值在臨床上易于測(cè)量，因此可提供角質(zhì)層屏障的相關(guān)臨床參數(shù)用以評(píng)估正常的皮膚功能和與之相關(guān)的皮膚疾病如銀屑病、異位性皮炎、大皰性表皮松解癥等以及燒傷。其中，這些相關(guān)皮膚疾病主要因皮膚角質(zhì)層屏障受損從而導(dǎo)致大量的水分經(jīng)表皮丟失[28]。

2.3抗微生物及免疫屏障：皮膚的免疫功能主要與表皮內(nèi)抗原遞呈細(xì)胞如朗格漢斯細(xì)胞（LC）的密度和功能相關(guān)。然而，近來有研究表明，表皮合成的抗微生物肽如防御素、內(nèi)源性抗菌肽等同樣與皮膚角質(zhì)層的免疫功能密切相關(guān)[30]。表皮可通過合成和產(chǎn)生以上物質(zhì)用以中和各種微生物的侵襲，增強(qiáng)本身固有的免疫功能。其中，防御素是由表皮板層小體組裝而成，并形成了抗微生物和通透性屏障之間的直接關(guān)聯(lián)[31]；卵泡上皮和腺胞間表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞可分別組成型表達(dá)和可誘導(dǎo)型表達(dá)內(nèi)源性抗菌肽。在異位性皮炎和銀屑病患者中，由于后者體內(nèi)的抗菌肽表達(dá)較前者為高，因此，前者更易導(dǎo)致皮膚感染[32]。另外，角質(zhì)層抗菌分子水平的下降與一些皮膚病的發(fā)生相關(guān)，如KLK介導(dǎo)的LL-37肽的蛋白水解片段可加重酒渣鼻的炎性應(yīng)答[33]。

2.4抗氧化屏障：皮膚角質(zhì)層具有一定的抗氧化功能。角質(zhì)層表面的皮脂可滋潤(rùn)皮膚并在其表面產(chǎn)生和補(bǔ)充維生素E，后者具有保護(hù)和抗氧化作用。另外，人體表皮中酵素和非酵素抗氧化劑的含量高于其在真皮層中的含量[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生潛在誘變效應(yīng)的DNA損傷時(shí)，p53可誘發(fā)增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的蛋白以進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡，間接地說明了p53具有刺激抗氧化劑基因表達(dá)的作用[34]。例如，在白癜風(fēng)皮損中p53表達(dá)增強(qiáng)可能是一種適應(yīng)或是積極的保護(hù)性機(jī)制。

3結(jié)語與展望

皮膚角質(zhì)層因其與外界環(huán)境直接接觸并具有重要的屏障功能，相對(duì)于皮膚其他各層而言其是表皮最為重要的組成結(jié)構(gòu)。由于角質(zhì)層的特殊結(jié)構(gòu)在皮膚的正常功能和各種相關(guān)皮膚疾病的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。角質(zhì)層獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和屏障功能及其詳細(xì)的作用機(jī)制仍值得進(jìn)一步研究和探討，以指導(dǎo)與之相關(guān)的各方面的臨床應(yīng)用，包括進(jìn)一步探討角質(zhì)層與皮膚屏障異常相關(guān)皮膚疾病間的發(fā)病機(jī)制并指導(dǎo)和設(shè)計(jì)最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨傅取?/p>

[參考文獻(xiàn)]

[1]Harding CR.The stratum corneum: structure and function in health and disease[J]. Dermatol Ther,2004,17 Suppl 1:6-15.

[2]Palmer CN,Irvine AD,Terron-Kwiatkowski A,et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis[J].Nat Genet，2006,38(4):441-446.

[3]Nemes Z,Steinert PM. Bricks and mortar of the epidermal barrier[J].Exp Mol Med,1999,31(1): 5-19.

[4]劉 瑋.皮膚屏障功能解析[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2008,22(12):758-761.

[5]Presland RB,Coulombe PA,Eckert RL,et al.Barrier function in transgenic mice overexpressing K16, involucrin, and filaggrin in the suprabasal epidermis[J].J Invest Dermatol,2004,123(3):603-606.

[6]Candi E,Schmidt R,Melino G.The cornified envelope: a model of cell death in the skin[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(4):328-340.

[7]Matsuki M,Yamashita F,Ishida-Yamamoto A,et al.Defective stratum corneum and early neonatal death in mice lacking the gene for transglutaminase 1 (keratinocyte transglutaminase)[J].Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(3):1044-1049.

[8]Huber M,Rettler I,Bernasconi K,et al.Mutations of keratinocyte transglutaminase in lamellar ichthyosis[J].Science,1995,267(5197):525-528.

[9]Koch PJ,de Viragh PA,Scharer E,et al.Lessons from loricrin-deficient mice: compensatory mechanisms maintaining skin barrier function in the absence of a major cornified envelope protein[J].J Cell Biol,2000, 151(2):389-400.

[10]Egberts F,Heinrich M,Jensen JM,et al.Cathepsin D is involved in the regulation of transglutaminase 1 and epidermal differentiation[J].J Cell Sci,2004,117(Pt 11):2295-2307.

[11]Maestrini E,Monaco AP,McGrath JA,et al.A molecular defect in loricrin, the major component of the cornified cell envelope, underlies Vohwinkel's syndrome[J].Nature Genet,1996,13(1):70-77.

[12]Elias PM,Fartasch M,Crumrine D,et al.Origin of the corneocyte lipid envelope (CLE):observations in harlequin ichthyosis and cultured hu2 man keratinocytes[J].J Invest Dermatol,2000,115(4):765-769.

[13]Al-Amoudi A,Dubochet J,Norlén L.Nanostructure of the epidermal extracellular space as observed by cryo-electron microscopy of vitreous sections of human skin[J].J Invest Dermatol,2005,124(4):764-777.

[14]Descargues P,Deraison C,Bonnart C,et al.Spink5-deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity[J]. Nat Genet,2005,37(1):56-65.

[15]Coderch L,De Pera M,Fonollosa J,et al.Efficacy of stratum corneum lipid supplementation on human skin[J].Contact Dermatitis,2002,47(3):139-146.

[16]Ishikawa J,Shimotoyodome Y,Chen S,et al.Eucalyptus increases ceramide levels in keratinocytes and improves stratum corneum function[J].Int J Cosmet Sci,2011: 1-6.

[17]Herrmann T,van der Hoeven F,Grone HJ,et al.Mice with targeted disruption of the fatty acid transport protein 4 (Fatp 4, Slc27a4) gene show features of lethal restrictive dermopathy[J].J Cell Biol,2003,161(6): 1105-1115.

[18]Man MQ,Choi EH,Schmuth M,et al.Basis for improved permeability barrier homeostasis induced by PPAR and LXR activators: liposensors stimulate lipid synthesis, lamellar body secretion, and post-secretory lipid processing[J].J Invest Dermatol,2006,126(2):386-392.

[19]Proksch E,Feingold KR,Elias PM.Epidermal HMG CoA reductase activity in essential fatty acid deficiency: barrier requirements rather than eicosanoid generation regulate cholesterol synthesis[J].J Invest Dermatol, 1992,99(2):216-220.

[20]Swartzendruber DC,Wertz PW,Kitko DJ,et al.Molecular models of the intercellular lipid lamellae in mammalian stratum corneum[J].J Invest Dermatol,1989,92(2):251-257.

[21]Norlén L. Molecular Skin Barrier Models and Some Central Problems for the Understanding of Skin Barrier Structure and Function[J].Skin Pharmacol Appl Skin Physiol,2003,16(4):203-211.

[22]Forslind B.A domain mosaic model of the skin barrier[J].Acta Derm Venereol,1994,74(1): 1-6.

[23]Pascher I.The different conformations of the glycerol region of crystalline acylglycerols[J].Curr Opin Struct Biol,1996,6(4):439-448.

[24]Bouwstra JA,Dubbelaar FE,Gooris GS,et al.The lipid organisation in the skin barrier[J].Acta Derm Venerol Suppl(Stockh),2000,208:23-30.

[25]Norlén L.Skin barrier structure and function: The single gel-phase model[J].J Invest Dermatol,2001,117(4):830-836.

[26]Voegeli R,Rawlings AV,Breternitz M,et al.Increased stratum corneum serine protease activity in acute eczematous atopic skin[J].Br J Dermatol,2009,161(1):70-77.

[27]Menon GK,Brandsma JL,Schwartz PM.Particle-mediated gene delivery and human skin: ultrastructural observations on stratum corneum barrier structures[J].Skin Pharmacol Physiol,2007,20(3):141-147.

[28]Menon GK,Kligman AM.Barrier Fuctions of Human Skin: A Holistic View[J].Skin Pharmacol Physiol,2009,22(4):178-189.

[29]Menon GK,Ghadially R.Morphology of lipid alterations in the epidermis: a review[J].Microsc Res Tech, 1997,37(3):180-192.

[30]Braff M,Bardan A,Nizet V,et al.Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides[J].J Invest Dermatol,2005,125(1):9-13.

[31]Aberg KM,Man MQ,Gallo RL,et al.Co-regulation and interdependence of mammalian epidermal permeability and antimicrobial barriers[J].J Invest Dermatol,2008,128(4):917-925.

[32]Aberg KM,Radek KA,Choi EH,et al.Psychological stress downregulates epidermal antimicrobial peptide expression and increases severity of cutaneous infections in mice[J].J Clin Invest,2007,117(11):3339-3349.

[33]Yamasaki K,Di Nardo A,Bardan A,et al.Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea[J].Nat Med,2007,13(8):975-980.

[34]Sablina AA,Budanov AV,Ilyinskaya GV,et al.The anti-oxidant function of the p53 tumor suppressor[J].Nat Med,2005,11(12):1306-1313.

[收稿日期]2011-09-01 [修回日期]2011-12-02

編輯/李陽利