楊欣

人類(lèi)進(jìn)化的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)是直立行走，加上智力的進(jìn)化，這就把人與動(dòng)物從根本上區(qū)分開(kāi)來(lái)。人類(lèi)進(jìn)化固然讓人類(lèi)主宰了世界并創(chuàng)造了極大的物質(zhì)和精神文明，但是，進(jìn)化的結(jié)果也讓人類(lèi)付出了一定的代價(jià)。例如，直立行走讓人原來(lái)類(lèi)似動(dòng)物的腰和后肢之間的90°角拉成180°角，致使人的下肢易患關(guān)節(jié)炎和腰椎的椎間盤(pán)脫出癥，直立也容易讓人患胃下垂、子宮下垂和痔瘡等疾病。

但是，人類(lèi)進(jìn)化對(duì)今天人類(lèi)健康影響最大的莫過(guò)于誘發(fā)富貴病，如糖尿病。

進(jìn)化與糖尿病

很多人都知道，糖尿病與生活方式密切相關(guān)，表現(xiàn)在，吃得太多和吃得較好或太好，動(dòng)得太少或不動(dòng)。吃得較好是指，高脂肪、高蛋白和精米白面吃得太多，加上不運(yùn)動(dòng)，就會(huì)出現(xiàn)肥胖。肥胖既是一種表面上的富貴病，也與糖尿病的發(fā)生息息相關(guān)。肥胖程度越嚴(yán)重，二型糖尿病的發(fā)病幾率越高。中度肥胖者糖尿病的發(fā)生率高于同年齡正常體重者4倍，嚴(yán)重肥胖者二型糖尿病發(fā)病率為正常體重者的21倍。80%的二型糖尿病患者在確診時(shí)超重，肥胖可使二型糖尿病患者的預(yù)期壽命縮短8年。因此，肥胖是糖尿病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。

糖尿病的本質(zhì)是，對(duì)血糖進(jìn)行吸收、轉(zhuǎn)化和利用的胰島素不足，導(dǎo)致體內(nèi)血糖過(guò)高。由于血糖不能降低，出現(xiàn)糖尿病高滲綜合征，表現(xiàn)為多飲、多尿、多食，并且倦怠乏力、反應(yīng)遲鈍等。而且，由于胰島素不足，機(jī)體不能充分利用葡萄糖，轉(zhuǎn)而加速分解脂肪和蛋白質(zhì)來(lái)補(bǔ)充能量和熱量，也就使體內(nèi)碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)被大量消耗，再加上水分的丟失，使得病人體重減輕、形體消瘦。

血糖過(guò)高的產(chǎn)生是分解血糖的胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗，即身體對(duì)胰島素利用能力減弱，主要是體內(nèi)脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞等（統(tǒng)稱為胰島素的靶細(xì)胞）對(duì)胰島素不敏感。這一切都與肥胖有關(guān)，但更與“節(jié)儉基因”有關(guān)。如果說(shuō)生活方式是糖尿病的外因，那么，則必須通過(guò)人的“節(jié)儉基因”這一內(nèi)因起作用。

美國(guó)密歇根大學(xué)的人類(lèi)遺傳學(xué)家詹姆斯·尼爾（James V·Neel）在1962年12月的《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)》雜志發(fā)表文章，首次以“節(jié)儉基因假說(shuō)”來(lái)闡明糖尿病的病因和病理，如今這一假說(shuō)已得到相當(dāng)多的認(rèn)同。尼爾認(rèn)為，在遠(yuǎn)古時(shí)期，人們以狩獵及采摘野果為生，常常是食不飽腹，能量短缺，忍饑挨餓。人類(lèi)的祖先在經(jīng)年累月適應(yīng)當(dāng)時(shí)的饑餓環(huán)境后，慢慢進(jìn)化出了能有效儲(chǔ)存能量的能力。在進(jìn)化中，那些能夠在進(jìn)食后較多地將食物能量以脂肪形式儲(chǔ)存起來(lái)的個(gè)體會(huì)因?yàn)槟荛L(zhǎng)期耐受饑餓而存活下來(lái)，這就使得他們具有生存的優(yōu)勢(shì)。

而幫助人們有效儲(chǔ)存和控制能量的能力便體現(xiàn)在基因中，這類(lèi)基因稱為節(jié)儉基因。在饑荒來(lái)臨時(shí)，擁有這種基因的人就可能躲過(guò)饑饉，避免死亡。而缺少節(jié)儉基因的人則會(huì)在優(yōu)勝劣汰的進(jìn)化中被淘汰。隨著人類(lèi)千萬(wàn)年的進(jìn)化，節(jié)儉基因便代代薪火相傳，成為大多數(shù)人體內(nèi)的一種優(yōu)勢(shì)基因。

然而，今天的人類(lèi)通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)在創(chuàng)造精神文明的同時(shí)生產(chǎn)了極大和極豐富的物質(zhì)，其中就包括大量的各種食物。今天，人們對(duì)主要是大魚(yú)大肉這類(lèi)豐盛的高脂肪和高蛋白的食物攝入過(guò)多，但又貪圖安逸和舒適，懶于運(yùn)動(dòng)，具有節(jié)儉基因的人就可能患糖尿病。因?yàn)椋藗償z入的多余能量會(huì)通過(guò)脂肪儲(chǔ)存起來(lái)。脂肪變多的結(jié)果則是肥胖。當(dāng)然，肥胖只是第一步，它為心腦血管病和糖尿病奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

吃得多吃得好和運(yùn)動(dòng)少的結(jié)果是脂肪貯存起來(lái)，這是靠胰島的β細(xì)胞分泌的胰島素來(lái)降低血糖，從而實(shí)現(xiàn)脂肪的貯存。人體許多組織的細(xì)胞膜上都存在著胰島素受體。胰島素必須與靶細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合后，才能發(fā)揮生物效應(yīng)。每個(gè)脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上大約有30萬(wàn)個(gè)胰島素受體。當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，胰島素分泌增加，再與脂肪細(xì)胞等靶細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，可以讓從食物中吸收進(jìn)血液的糖分加速進(jìn)入脂肪、肝臟、肌肉等組織，并以糖原的形式貯藏起來(lái)備用。這也意味著，胰島素可以把體內(nèi)一部分多余的糖分趕入到脂肪組織里，并將這些糖分轉(zhuǎn)化成脂肪貯藏起來(lái)。這個(gè)過(guò)程是，胰島素促進(jìn)肝臟合成脂肪酸，使甘油三酯（TG）合成增多，極低密度脂蛋白合成增快，還可以抑制脂解酶的活性，從而抑制脂肪的分解，加速脂肪的貯存。同時(shí)，胰島素也不讓脂肪組織隨便分解成葡萄糖，以免引起血糖過(guò)高。

脂肪貯存的結(jié)果是肥胖，而肥胖是因?yàn)橹炯?xì)胞的體積變得更肥大，而不是數(shù)目的增加。因?yàn)槿嗽谶M(jìn)入青春期后，體內(nèi)脂肪細(xì)胞的數(shù)量基本固定了下來(lái)，脂肪細(xì)胞變大以后，細(xì)胞上的胰島素受體減少，對(duì)胰島素的敏感性降低，出現(xiàn)胰島素抵抗。為了保證血糖不升高，胰島需要大量工作，以釋放更多的胰島素，結(jié)果也產(chǎn)了高胰島素血癥。天長(zhǎng)日久，胰島在超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)下就會(huì)不堪重負(fù)，功能衰竭，難以正常分泌胰島素。結(jié)果是血液中的胰島素水平降低，血糖持續(xù)升高，糖尿病就發(fā)生了。

所以，從遠(yuǎn)古的節(jié)儉基因到今天的物質(zhì)豐富后的肥胖，再到糖尿病，完成了富貴病的轉(zhuǎn)型或形成。

基因新發(fā)現(xiàn)和致病新機(jī)理

節(jié)儉基因只不過(guò)是對(duì)糖尿病的一種形象說(shuō)明，但是今天的研究發(fā)現(xiàn)，更多的基因與糖尿病相關(guān)，它們都通過(guò)一系列復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)造成肥胖、胰島素抵抗和胰島素分泌不足，從而誘發(fā)糖尿病。這也是人類(lèi)進(jìn)化導(dǎo)致基因變化，從而誘發(fā)疾病的一種反映。

迄今，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了45個(gè)二型糖尿病的易感基因，但是大多數(shù)都是在歐洲人群中首次發(fā)現(xiàn)的。而東亞人群的二型糖尿病易感基因則發(fā)現(xiàn)較少，目前僅有7個(gè)易感基因是在東亞人群中發(fā)現(xiàn)的。這些基因包括，位于9號(hào)染色體臨近CDKN2A/CDKN2B的非編碼區(qū)、3號(hào)染色體上的IGF2BP2和CDKAL1基因，以及與二型糖尿病危險(xiǎn)相關(guān)的TCF7L2、SLC30A8、HHEX、PPARG、KCNJ11和FTO等基因。

現(xiàn)在，對(duì)亞洲人群的糖尿病易感基因的研究正在取得突破。2011年12月11日的《自然遺傳學(xué)》雜志發(fā)表了上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院賈偉平教授研究組與韓國(guó)、新加坡等國(guó)研究人員共同進(jìn)行的一項(xiàng)研究。這項(xiàng)研究匯集超過(guò)了5萬(wàn)例樣本，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)新的二型糖尿病易感基因。

研究人員首先匯集了各研究組已經(jīng)完成的共6952名病人和11865名對(duì)照組成員的基因組數(shù)據(jù)，隨后在5843名病人和4574名對(duì)照組成員中，對(duì)前期選取的200余個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了19個(gè)可能的潛在易感基因位點(diǎn)。最后，在12284名病人和13172名對(duì)照組人群中，對(duì)19個(gè)潛在位點(diǎn)進(jìn)行分析，最終確認(rèn)了8個(gè)新的二型糖尿病易感基因。

當(dāng)然，這些基因是如何影響胰島素的分泌、胰島素抵抗、血糖的轉(zhuǎn)化等則需要進(jìn)一步的研究來(lái)說(shuō)明。這也意味著，影響糖尿病發(fā)病的基因有很多，而且必須共同作用才能導(dǎo)致人發(fā)病。而研究人員的另一些研究也說(shuō)明，由于人體無(wú)法增加或修補(bǔ)分泌胰島素的β細(xì)胞，同樣是糖尿病發(fā)病的誘因。

美國(guó)得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的弗朗科·佛利（Franco Folli）博士的研究小組最近在《公共科學(xué)圖書(shū)館綜合》上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，人體缺乏β細(xì)胞是造成胰島素分泌減少?gòu)亩T發(fā)糖尿病的原因之一。但是，機(jī)體是有能力復(fù)制和生成β細(xì)胞的。不過(guò)，這需要由內(nèi)分泌的信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)。這個(gè)信號(hào)就是叉頭蛋白家族1（FoxO1）。由于這個(gè)信號(hào)缺乏，β細(xì)胞就無(wú)法復(fù)制，因此晚期二型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)胰島素分泌障礙，胰島素降低，使得病情惡化。

但是，如果能使胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑恢復(fù)正常，就可以復(fù)制β細(xì)胞，以阻止β細(xì)胞的減少，讓胰島素分泌重新恢復(fù)正常，由此也可以治療糖尿病。不過(guò)，根據(jù)這一機(jī)理研發(fā)出可供臨床使用的藥物，可能需要較長(zhǎng)的時(shí)間。

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