陳進(jìn)宏

摘 要 本文分析膽石成因、膽囊結(jié)石的流行病學(xué)研究、膽囊結(jié)石與腫瘤的關(guān)系以及膽囊切除術(shù)后綜合征等膽囊結(jié)石研究現(xiàn)狀，以期為基層醫(yī)生提供科研思路。

關(guān)鍵詞膽囊結(jié)石膽石成因流行病學(xué)腫瘤膽囊切除術(shù)后綜合征

中圖分類號(hào)：R575.6+2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C文章編號(hào)：1006-1533（2012）12-0006-03

What and how to do research for primary care physicians

CHEN Jin-hong

(Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, 200040)

ABSTRACTWe reviewed the research on gallstone formation, epidemiological studies of gallstone, relation between gallstone and tumor, postcholecystectomy syndrome. Meanwhile, we provided some research?ideas?for?primary care physicians.

KEY WORDSgallstone; gallstone formation; epidemiological study; tumor; postcholecystectomy syndrome

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對(duì)醫(yī)院醫(yī)療技術(shù)水平的要求日益提高?；鶎俞t(yī)生工作在基層，面對(duì)大量患者，需要處理大量的常見病，其醫(yī)療水平的提高將會(huì)造福于我國(guó)的醫(yī)療事業(yè)。因此，基層醫(yī)生的科研工作顯得非常重要，一方面可以提升自己的業(yè)務(wù)水平，同時(shí)也可滿足晉升需求。然而，現(xiàn)實(shí)情況卻是基層醫(yī)生日常醫(yī)療工作十分繁重，科研工作“沒空做”，更主要是基層醫(yī)生科研基礎(chǔ)較差，又覺得接觸的多是常見病，顯得科研工作“沒事做”。其實(shí)，常見病仍然有許多待解決的問題，只要做個(gè)有心人，基層醫(yī)生的科研工作也是大有可為。本文旨在通過(guò)分析膽囊結(jié)石的研究現(xiàn)狀，談?wù)劵鶎俞t(yī)生的科研工作。

1膽石成因的研究

目前膽囊結(jié)石的基礎(chǔ)研究多集中于膽石成因方面。目前認(rèn)為下列蛋白質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁膽固醇代謝而影響膽固醇結(jié)石的形成：位于小腸細(xì)胞刷狀緣膜的NPC1L1蛋白（Niemann-Pick C1 Like1 protein），可以調(diào)節(jié)小腸吸收膽汁分泌的膽固醇以及食物中的膽固醇[1]。吸收進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞的膽固醇，可被同樣位于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-三磷酸腺苷結(jié)合盒（ATP binding cassette ABC）G5/G8，兩者互相結(jié)合形成異二聚體再次轉(zhuǎn)運(yùn)回腸腔[2]。膽固醇到達(dá)膽小管膜后分泌出膽小管的過(guò)程需要其他膽汁成分，如膽汁酸，磷脂的協(xié)助。膽汁酸的合成是在肝臟進(jìn)行，主要受膽固醇7α羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1）和膽固醇27α羥化酶（cholesterol 27α-hydroxylase,CYP27A1）調(diào)節(jié)，然后與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，通過(guò)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)泵（bile salt export pump, BSEP）分泌入膽汁，儲(chǔ)存于膽囊。進(jìn)食時(shí)，膽汁酸分泌至腸道，其中95.00%被位于回腸末端刷狀緣細(xì)胞的頂膜鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）重吸收[3]。而后胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體ILBP[4]( ileal lipid binding protein) 將其轉(zhuǎn)運(yùn)至底外側(cè)膜，最后底外側(cè)的OSTa, OSTb[5]（organic solute transporters a and b）將其分泌至門靜脈循環(huán)。最后，通過(guò)肝細(xì)胞基底膜的Na+／?；悄扄}共轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium taurochoiate cotransporting ploypeptide，NTCP)將門靜脈中的膽汁酸吸收入肝細(xì)胞[6]。磷脂的分泌受ABCB4(ATP-binding cassette A4)調(diào)節(jié)，缺失ABCB4的小鼠中磷脂分泌消失并發(fā)展成膽結(jié)石[7]。

然而上述研究需要大量的分子生物學(xué)知識(shí)，基層醫(yī)師從事此類研究似乎有所“力不從心”。其實(shí)只要選題得當(dāng)，基層醫(yī)師在膽石成因研究中仍大有可為。安徽肥西縣醫(yī)院許榕生醫(yī)生[8]對(duì)326例膽囊手術(shù)病理切片進(jìn)行免疫組化觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞的檢出率在膽囊結(jié)石組為23.80%，膽囊結(jié)石合并膽固醇息肉組為66.70%，膽囊息肉組為54.50%，急性非結(jié)石性膽囊炎組為0.00%。泡沫細(xì)胞有向膽囊腔排出的趨勢(shì)。由此認(rèn)為泡沫細(xì)胞的存在及其排入膽囊腔的過(guò)程可能是膽固醇息肉以及膽囊結(jié)石形成的病理基礎(chǔ)。作者在論文中提到，研究的念頭來(lái)源于“成石膽汁產(chǎn)生于肝膽管且成石性高于膽囊內(nèi)膽汁，但為什么膽固醇結(jié)石多形成于膽囊”，“膽固醇結(jié)石是否從附壁膽固醇結(jié)晶或結(jié)石發(fā)展而來(lái)”。文后專家評(píng)論指出，“本文作者來(lái)自于基層醫(yī)院，提出并進(jìn)行有創(chuàng)意的研究工作確實(shí)難能可貴。只要堅(jiān)持這些原創(chuàng)性工作，并將其深入，必定會(huì)得到碩果”。

2膽囊結(jié)石的流行病學(xué)研究

膽囊結(jié)石發(fā)病的危險(xiǎn)因素有5F，即Female（女性）、Fatty（肥胖）、Forty（40歲）、Fertile（多產(chǎn)婦）和Family（家族史）。然而通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查，我們可以找出更多的危險(xiǎn)因素，并對(duì)之進(jìn)行細(xì)分，從而通過(guò)有效控制危險(xiǎn)因素，降低膽囊結(jié)石的發(fā)病率。Koebnick等[9]通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，按照體質(zhì)指數(shù)（Body Mass Index，BMI）分類，男性膽囊結(jié)石發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度（odds ratio,OR）分別是：正?；蛳萑巳簽?.00，輕度肥胖人群為1.46，中度肥胖人群為1.83，重度肥胖人群為3.10；而女性不同人群的膽囊結(jié)石發(fā)病OR分別為1.00，2.73，5.75和7.71。服用口服避孕藥的女性相對(duì)于相同BMI且不服用口服避孕藥人群，其膽囊結(jié)石發(fā)病OR為2.00。Banim等[10]通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清高密度脂蛋白（high-density, HDL）升高可以降低膽囊結(jié)石的發(fā)病率（男性O(shè)R=0.22，女性O(shè)R=0.55），而膽固醇和低密度脂蛋白（low-density,LDL）與膽固醇結(jié)石發(fā)病率無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)同樣有相類似的研究，于嵐[11]等發(fā)現(xiàn)，糖尿病、收縮壓增高、高密度脂蛋白降低及肥胖是膽囊結(jié)石形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此應(yīng)該通過(guò)控制糖尿病、減輕體重、控制血壓、調(diào)整血脂等措施來(lái)預(yù)防膽囊結(jié)石的發(fā)生。基層醫(yī)生面對(duì)大量膽囊結(jié)石的患者，如能通過(guò)大樣本的流行病學(xué)研究，細(xì)化膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素，必能對(duì)膽囊結(jié)石的防治具有重大意義。

3膽囊結(jié)石與腫瘤

膽囊結(jié)石與膽道腫瘤的關(guān)系十分密切。上海的資料顯示[12]，膽囊結(jié)石是膽囊癌的發(fā)病因素。2000年全國(guó)膽囊癌臨床流行病學(xué)調(diào)查的3 922例膽囊癌中，合并膽囊結(jié)石者占49.70%，膽囊結(jié)石病人發(fā)生膽囊癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為13.70%[13]。膽囊結(jié)石病的家族史與膽囊癌也具有相關(guān)性，對(duì)照人群的膽囊結(jié)石家族史為9.50%，膽囊癌病人的膽石癥家族史為19.30%。膽石癥家族史明顯增加膽囊癌發(fā)病的危險(xiǎn)性（達(dá)2.1倍）[14]。膽囊結(jié)石的質(zhì)量和數(shù)量與膽囊癌也具有相關(guān)性。Warren等[15]發(fā)現(xiàn)，膽囊癌病人的膽石直徑平均為20.30 mm，而對(duì)照組為11.90mm。也有研究認(rèn)為，膽石直徑＞30.00 mm，膽囊內(nèi)充滿結(jié)石是膽囊癌的高危因素[16].據(jù)此，有學(xué)者提出對(duì)無(wú)癥狀性的膽囊結(jié)石行預(yù)防性膽囊切除術(shù)以預(yù)防膽囊癌[17]。然而，大量的無(wú)癥狀性膽囊結(jié)石患者可能終生“無(wú)癥狀”，也不會(huì)發(fā)展到膽囊癌。對(duì)此類患者的膽囊均“一切了之”，既給患者帶來(lái)不必要的損傷，也給國(guó)家醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)不必要的負(fù)擔(dān)。如能對(duì)膽囊結(jié)石發(fā)展到膽囊癌的相關(guān)因素進(jìn)行細(xì)化研究，才能對(duì)膽囊結(jié)石病進(jìn)行有針對(duì)性治療，才能恰當(dāng)?shù)胤乐文懩野?/p>

膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸癌的關(guān)系至今沒有定論。Allende等[18]對(duì)427例結(jié)腸癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)既往進(jìn)行膽囊切除術(shù)這31例，占8.10%，其中女性曾行膽囊切除術(shù)這占13.80%，明顯高于對(duì)照組。高明等[19]經(jīng)Meta分析得出，中國(guó)人群大腸癌發(fā)生率與膽囊結(jié)石有相關(guān)性。但也有學(xué)者反對(duì)上述觀點(diǎn)，Altieri等[20]的研究中，膽囊結(jié)石患者發(fā)生大腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度僅為1.04。智旭亭等[21]研究發(fā)現(xiàn)，行膽囊切除術(shù)發(fā)生大腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.95。最近有研究分析[22]甘肅省5 573例膽囊結(jié)石和8 187例非膽囊結(jié)石患者的資料，結(jié)果顯示：1)膽囊結(jié)石組大腸癌發(fā)病率為0.43%，高于對(duì)照組的0.13%。2)膽囊結(jié)石切除組大腸癌發(fā)病率為0.45%，與膽囊結(jié)石為切除組的0.40%無(wú)差異。3)膽囊結(jié)石病程<15年的大腸癌發(fā)病率為0.23%，≥15年的發(fā)病率為0.76%，兩者有差異。4)伴有三酰甘油升高者，在膽囊結(jié)石大腸癌病例中占20.83%，非大腸癌中占5.86%，兩者有差異。5)膽囊結(jié)石組大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與性別、年齡、超重、高血壓、糖尿病、肝功能異常等因素?zé)o相關(guān)性。6)膽囊結(jié)石組發(fā)生的大腸癌中直腸癌和右半結(jié)腸癌，分別占41.00%和38.00%，左半結(jié)腸癌和多發(fā)癌非別占17.00%和4.00%。該研究病例多，年限長(zhǎng)，且為多中心，涉及內(nèi)容廣，對(duì)闡明膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸癌的關(guān)系具有相當(dāng)?shù)囊饬x。

4膽囊切除術(shù)后綜合征

對(duì)于膽囊切除術(shù)后原有的癥狀沒有消失，或在此基礎(chǔ)上又有新的癥狀發(fā)生的一組癥狀群稱之為膽囊切除術(shù)后綜合征（postcholecystectomy syndrome, PCS）,其發(fā)病率可達(dá)10.00%～30.00%[23]。這些癥狀包括術(shù)后再次出現(xiàn)右上腹痛、消化不良、腹脹以及黃疸等癥狀，其病因可以是膽道相關(guān)病因，如膽道結(jié)石、膽囊管殘端過(guò)長(zhǎng)、膽道狹窄以及膽道Oddis括約肌過(guò)長(zhǎng)等；也可以是非膽道病因，如十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎、胃腸道功能性疾病等。非膽道病因的PCS患者的癥狀術(shù)前就存在，但由于膽囊疾病的癥狀較嚴(yán)重，掩蓋此類癥狀；或術(shù)前未考慮到合并的膽道外疾病[24]。PCS的出現(xiàn)不僅給患者帶來(lái)痛苦，也困擾著醫(yī)生的決策?；鶎俞t(yī)生面對(duì)大量的擬行膽囊切除術(shù)以及已行膽囊切除術(shù)的患者，如能對(duì)PCS的原因及處理做一系統(tǒng)分析，必將具有重大臨床意義。

膽石癥是一古老疾病，我國(guó)馬王堆出土漢代女尸“辛追”即是一多發(fā)性膽石癥患者。然而，目前膽石癥仍有許多臨床問題尚未達(dá)成共識(shí)，其中很多問題可以通過(guò)基層醫(yī)生的科研工作予以解答。基層醫(yī)生面對(duì)大量的常見病患者，只要做個(gè)有心人，對(duì)臨床中無(wú)法用現(xiàn)有理論解釋或解釋不滿意的現(xiàn)象進(jìn)行思考，從一些“小問題”著手，經(jīng)過(guò)完善的科研設(shè)計(jì)，也可以做出高質(zhì)量的科研工作。而堅(jiān)持這樣的工作，基層醫(yī)生的科研之路也會(huì)走得越來(lái)越踏實(shí)，越來(lái)越寬廣。

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(收稿日期:2012-05-02)