徐學娟 馬學良 郭洪飛

[摘要] 目的 探討復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀對女性尖銳濕疣患者Th1/Th2 細胞因子的影響及療效。 方法女性尖銳濕疣患者70例，隨機分為兩組：復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療1組；單純高頻電刀治療2組。治療前及治療后1個月分別用ELISA 法檢測各組患者外周血細胞因子IL—2、IL—4、IL—10及IFN—γ的表達水平。另設(shè)健康女性對照組25例，檢測項目同上。 結(jié)果 ①復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療1組療效明顯高于單純高頻電刀治療2組（χ2 =5.29， P < 0.05）；②女性尖銳濕疣患者與健康女性外周血Th1/Th2 細胞因子的表達比較：女性尖銳濕疣患者外周血中Th1型細胞因子IL—2（t = 4.012， P < 0.05）和IFN—γ（t=3.880， P < 0.05）的表達水平顯著降低；而Th2型細胞因子IL—4（t = 2.694， P < 0.05）和IL—10（t = 3.069， P < .05）的表達水平顯著升高；③治療1個月后復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療1組相比單純高頻電刀治療2組對Th1/Th2 平衡具有更明顯的調(diào)節(jié)作用。 結(jié)論 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療女性尖銳濕疣可提高療效，通過調(diào)節(jié)患者Th1/Th2 細胞因子的平衡狀態(tài)，改善患者的細胞免疫功能。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)方甘草酸苷；高頻電刀；尖銳濕疣；Th1/Th2 細胞因子

[中圖分類號] R711.7[文獻標識碼] B[文章編號] 1673—9701（2012）25—0070—03

The influence of compound glycyrrhizin plus high frequency radio—surgery procedures on Th1/Th2 related cytokines and curative effect of female condyloma acuminatum patients

XU Xuejuan1MA Xueliang2GUO Hongfei2

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Tengzhou Central People′s Hospital Affiliated to Jining School of Medicine， Tengzhou 277500， China； 2.Department of Dermatology，Tengzhou Central People′s Hospital Affiliated to Jining School of Medicine， Tengzhou 277500， China

[Abstract] Objective To observe the influence of compound glycyrrhizin on Th1/Th2 related cytokines of female patients with condyloma acuminatum （CA） after high frequency radio—surgery procedures treatment. Methods Totally 70 cases of female CA were randomly divided into two groups. The first group was treated with compound glycyrrhizin after removed by high frequency radio—surgery procedures. The second group was only removed by high frequency radio—surgery procedures. In the groups above，the levels of IL—2， IL—4， IL—10 and IFN—γ in serum of female CA and control group were determined by ELISA before therapy and one month after therapy. Another control group was made up of twenty—five healthy cases accepting the same assays as the above. Results （1）The efficacy in the first treatment group was better than the second group（χ2=5.29， P < 0.05）；（2）Compared with the control group，the levels of IL—2 （t = 4.012， P < 0.05） and IFN—γ （t = 3.880， P < 0.05） in patients with female CA were lower before treatment； While the levels of IL—4（t = 2.694，P < 0.05） and IL—10 （t = 3.069， P < 0.05） were higher before treatment； （3）Compared with the second treatment group，the first treatment group has more significant regulatory role for Th1/Th2 related cytokines. Conclusion The compound glycyrrhizin plus high frequency radio—surgery procedures can improve efficacy and the immune function state by regulate the balance of Th1/Th2 related cytokines in the female CA.

[Key words] Compound glycyrrhizin； High frequency radio—surgery procedures； Condyloma acuminatum； Th1/Th2 related cytokines

尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是性傳播疾病中發(fā)病率較高的疾病之一，是由人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）引起的性傳播疾病。目前普遍認為細胞免疫功能的變化與CA 的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。臨床上通常用激光、冷凍、電灼或化學腐蝕等方法去除疣體，但治療后易復(fù)發(fā)。為探討治療CA的有效方法和降低其復(fù)發(fā)率，我科應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療女性尖銳濕疣，同時檢測患者外周血Th1/Th2 細胞因子的表達水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1～12月在我院婦科和皮膚性病科門診診治的尖銳濕疣患者70例，年齡21～53歲，平均43.8歲，診斷標準按照2003年衛(wèi)生部制定的尖銳濕疣診斷標準[1]。排除近期患有其他急慢性感染性疾病患者、自身免疫性疾病患者、應(yīng)激狀態(tài)如妊娠、哺乳及長期服用避孕藥等。將患者隨機分為治療1組與治療2組各35例，兩組患者在癥狀、年齡、病情程度等方面無顯著性差異，具有可比性（P > 0.05）。對照組選擇同期在我院體檢中心體檢的健康女性25例，年齡18～50歲，平均44.5歲。

1.2 方法

治療前常規(guī)消毒，根據(jù)病灶部位、大小注射適量2%利多卡因局部麻醉，對病灶逐個燒灼。治療1組35例患者首先應(yīng)用高頻電刀治療，術(shù)后口服復(fù)方甘草酸苷片（商品名美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會社生產(chǎn)，深圳健安醫(yī)藥有限公司總經(jīng)銷）50 mg，3次/d，并維持1個月；治療2組35例患者單獨使用高頻電刀治療，未進行任何與免疫有關(guān)的治療。兩組均徹底清除疣體，術(shù)后保持傷口清潔，并外用莫匹羅星膏預(yù)防傷口感染。連續(xù)觀察1個月并隨訪6個月，對比兩組患者治療后的療效。

1.3 療效標準

治療后參照文獻[2]對患者的恢復(fù)情況進行了跟蹤調(diào)查。①治愈：疣體完全消失，6個月內(nèi)無新的疣體出現(xiàn)。②顯效：術(shù)后3個月內(nèi)無新的疣體出現(xiàn)。③有效：術(shù)后1個月無新的疣體出現(xiàn)。④無效：疣體去除后，1個月內(nèi)原皮膚損害處或周圍出現(xiàn)新的疣體。有效率=痊愈率+顯效率。

1.4 外周血Th1/Th2細胞因子表達水平的測定

分別在開始治療前和首次治療后1個月采集兩組患者空腹肘靜脈血4 mL，以2 500 r/min離心10 min后分離血清，保存于—70 ℃冰箱備檢。測定外周血IL—2、IL—4、IL—10和IFN—γ濃度采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA） 檢測方法，試劑盒由深圳晶美生物技術(shù)公司提供，操作方法嚴格按照說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗，計量資料應(yīng)用t檢驗，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩治療組患者療效比較

復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療1組：治愈28例，顯效5例，有效2例，有效率達94.3%；而單純高頻電刀治療2組：治愈22例，顯效4例，有效6例，無效3例，有效率僅74.3%。兩組有效率相比差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.29，P < 0.05），說明高頻電刀術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷治療女性尖銳濕疣效果更佳。見表1。

2.2 治療前女性尖銳濕疣患者和健康女性外周血Th1/Th2細胞因子的表達

女性尖銳濕疣患者與健康女性相比：Th1型細胞因子IL—2（t = 4.012，P < 0.05）和IFN—γ（t = 3.880，P < 0.05）的表達水平顯著降低；而Th2型細胞因子IL—4（t = 2.694，P < 0.05）和IL—10（t = 3.069，P < 0.05）的表達水平顯著升高，說明與健康女性相比，女性尖銳濕疣患者存在Th1/Th2細胞因子的表達失衡，導致患者細胞免疫功能降低。見表2。

表2 治療組與對照組外周血Th1/Th2細胞因子的表達（x±s，pg/mL）

2.3 治療1個月后兩治療組女性尖銳濕疣患者外周血Th1/Th2細胞因子的表達

治療1個月后，治療1組與治療2組相比：Th1型細胞因子IL—2（t = 2.701，P < 0.05）、IFN—γ（t = 2.490，P < 0.05）和 Th2型細胞因子IL—4（t = 2.416，P < 0.05）、IL—10（t = 2.408，P < 0.05）表達水平均有顯著性差異。說明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療1組相比單純高頻電刀治療2組對Th1/Th2細胞因子的平衡狀態(tài)具有更明顯的調(diào)節(jié)作用。見表3。

表3 治療1個月后兩治療組外周血Th1/Th2細胞因子的表達（x±s，pg/mL）

3 討論

宿主的免疫功能特別是細胞免疫功能狀態(tài)在決定HPV清除、持續(xù)感染、復(fù)發(fā)或病損惡變上起重要作用，與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。機體主要通過細胞免疫應(yīng)答清除HPV，而細胞免疫中T細胞是一類重要的免疫活性細胞，T細胞參與的細胞免疫是機體控制感染的關(guān)鍵[3]，它不僅直接介導細胞免疫功能，而且對機體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)起著重要的作用，它與NK細胞、巨噬細胞等一起構(gòu)成了機體抗病毒免疫的主體。

人體內(nèi)靜止的CD4+T細胞在抗原刺激下，可分化為Th1和Th2兩種不同亞型，前者分泌IL—2、IL—12、IFN—γ等細胞因子，主要介導細胞免疫；后者分泌IL—4、IL—5、IL—6、IL—9和IL—10 等細胞因子，主要介導體液免疫。國內(nèi)外大量基礎(chǔ)和臨床研究表明，尖銳濕疣患者血清Th1 型細胞因子IL—2、IL—12、IFN—γ等水平明顯降低；血清中Th2 型細胞因子IL—4、IL—10等明顯升高[4]。涂權(quán)梅等研究表明，女性CA 患者在免疫應(yīng)答過程中存在Th1和Th2細胞因子交互作用失衡的現(xiàn)象，造成Th1/Th2 平衡向Th2 方向漂移，從而引起一系列細胞免疫抑制效應(yīng)，不能有效進行細胞免疫應(yīng)答和清除HPV，這也可能是病毒發(fā)生免疫逃逸引起免疫損傷的一種機制，導致CA的遷延和復(fù)發(fā)。因此，女性尖銳濕疣患者Th1/Th2 細胞因子平衡狀態(tài)的異常，對該病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸起著決定性作用[5]。

本文選取70例女性尖銳濕疣患者，觀察患者外周血中Th1/Th2 細胞因子的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與健康女性相比，女性尖銳濕疣患者外周血中Th1型細胞因子IL—2和IFN—γ的表達水平顯著降低；而Th2型細胞因子IL—4和IL—10表達水平顯著升高，與國內(nèi)外先前的研究一致，表明女性尖銳濕疣患者Th1/Th2 細胞因子的平衡狀態(tài)存在異常，導致患者的細胞免疫功能受到抑制，可能影響患者的療效和預(yù)后。

目前，尖銳濕疣的治療多是采用物理、化學、免疫或手術(shù)的方法把疣體皮損去除，但治療后復(fù)發(fā)的問題到目前為止仍未能得到根本的解決。國內(nèi)外的學者研究發(fā)現(xiàn)[5，6]，反復(fù)發(fā)作的CA患者存在細胞免疫功能異常，并因此推斷細胞免疫系統(tǒng)缺陷可能是某些CA反復(fù)發(fā)作的原因。因此，提高患者的細胞免疫功能是降低尖銳濕疣高復(fù)發(fā)率的主要途徑[7]。物理療法中高頻電刀術(shù)去除疣體，可清除大部分病毒，手術(shù)風險小，術(shù)后創(chuàng)面愈合快，可作為尖銳濕疣患者的初步治療。術(shù)后加用免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療可能是提高患者免疫功能及預(yù)防其復(fù)發(fā)的較好選擇。

復(fù)方甘草酸苷是以甘草酸為主藥，配以甘氨酸和半胱氨酸（片劑：蛋氨酸）制成的復(fù)方制劑。甘草酸具有調(diào)節(jié)T細胞活化增殖、提高巨噬細胞吞噬功能[8]、促進IL—2和IFN—γ產(chǎn)生[9]、誘導NK細胞活化、增強胸腺外T細胞分化等免疫調(diào)節(jié)作用。復(fù)方甘草酸苷還能通過誘導多種酶的效應(yīng)而減弱或阻斷病毒復(fù)制[10]。復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、抗過敏、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用，不能簡單地把它歸為免疫抑制劑或免疫增強劑，實際上它可能是具有“雙向”作用的免疫調(diào)節(jié)劑。薛競等將120例尖銳濕疣患者隨機分成2組，治療組采用高頻電針燒灼患處皮疹，術(shù)后靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷注射液10 d后口服復(fù)方甘草酸苷片3個月，對照組僅采用高頻電針燒灼患處皮疹。結(jié)果顯示治療組較對照組療效好，復(fù)發(fā)率低[11]。劉麗觀察也發(fā)現(xiàn)草分枝桿菌聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片是預(yù)防電離或微波治療后尖銳濕疣復(fù)發(fā)的有效藥物，是一種安全、有效、不良反應(yīng)輕、患者耐受性好的治療方法[12]。

我們將70例女性尖銳濕疣患者隨機分為復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療1組和單純高頻電刀治療2組，分別觀察療效，并檢測治療1個月后患者外周血Th1/Th2 細胞因子的表達水平。結(jié)果表明，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療女性尖銳濕疣療效更佳（χ2=5.29，P < 0.05），且復(fù)發(fā)率低，多數(shù)患者（80.0%）能一次性治愈；治療1個月后，治療1組與治療2組相比，患者外周血中Th1型細胞因子IL—2（t = 2.701，P < 0.05）、IFN—γ（t = 2.490，P < 0.05）和Th2型細胞因子IL—4（t = 2.416，P < 0.05）、IL—10（t = 2.408，P < 0.05）的表達水平均有顯著性差異，說明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療能明顯改善患者的Th1/Th2 平衡狀態(tài)，提高患者的細胞免疫功能。因此，我們認為復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合高頻電刀治療女性尖銳濕疣是目前較為理想的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部通告. 衛(wèi)通（2003）12號. WS 235—2003. 尖銳濕疣診斷標準及處理原則[S].

[2]江蓉. 胸腺肽腸溶膠囊聯(lián)合二氧化碳激光治療尖銳濕疣療效觀察[J]. 海南醫(yī)學院學報，2012，18（2）：248—250.

[3]韓凱，曾抗. 尖銳濕疣的細胞免疫研究進展[J]. 皮膚性病診療學雜志，2011，18（4）：279—282.

[4]涂權(quán)梅，呂杰強，陳小鳴，等. 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)女性尖銳濕疣患者Th1 /Th2 細胞因子檢測[J]. 中國皮膚性病學雜志，2009，23（8）：498—499.

[5]劉全忠，齊蔓莉. 尖銳濕疣的復(fù)發(fā)及對策[J]. 臨床皮膚科雜志，2009，38（9）：610—611.

[6]Chen K，Chang BZ，Ju M，et a1. Comparative study of photodynamic therapy VS CO2 laser vaporization in treatment of condylomata acuminate：a randomized clinicaltrial[J]. Br J Dermatol，2009，156（3）：516—520.

[7]吳華紅，陳松波，蔡錦楠. 尖銳濕疣復(fù)發(fā)誘因的探討[J]. 廣東醫(yī)學，2008，29 （3）：498—499.

[8]Kumada H. Long—time treatment of chronic hepatitis with glycyrrhizin for preventing liver cirrosis and hepatocellular carcinoma[J]. Oncology，2002，62： 94.

[9]Zhang YH，Isobe K，Nagase F，et al. Glycyrrhizin as a promoter of the late signal transduction for interleukin 22 production by splenic lymphocytes[J]. Immunology，1993，79 （4）：528—534.

[10]Wang ZQ，Ding ZL. Clinical application on compound Glycyrrhizin[J]. China Pharmacy，2005，16（20）：1585—1586.

[11]薛競，王勤，段西凌，等. 復(fù)方甘草酸苷治療尖銳濕疣療效觀察[J]. 中國藥房，2007，18： 1565—1566.

[12]劉麗. 草分枝桿菌聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（22）：141，145.

（收稿日期： 2012—07—10）