劉大仲，王 菲，張臨友

我國肺癌高發(fā)年齡為70～74歲，接近50%的肺癌患者年齡超過70歲［1］。其中非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)是老年人最常見的肺癌類型之一。因老年NSCLC起病隱匿，早期癥狀不典型，多于中晚期才得到確診，同時老年肺癌患者多合并各種慢性病，心、肺、腎功能減退，病死率高，1年生存率較低。因此對于病變范圍大、心肺功能較差的老年NSCLC患者，我們多選擇肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，多用于晚期NSCLC的二三線治療［2］。目前，針對EGFR基因未測定，癌腫或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵犯大血管，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，體質(zhì)較差，基礎(chǔ)合并癥多的老年NSCLC患者，術(shù)前給予吉非替尼輔助化療，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的病例罕見報(bào)道。我院采用低劑量吉非替尼術(shù)前輔助治療老年NSCLC患者，本研究對其療效和安全性進(jìn)行評估分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月—2010年9月在我科住院治療的老年NSCLC患者92例，均為局限性肺切除的局部NSCLC患者，年齡55～75歲，平均年齡63.4歲。術(shù)前均經(jīng)胸部、上腹部及頭部CT掃描，肺功能檢測和其他臨床檢查確定癌腫局限于一側(cè)胸腔無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，全身骨掃描排除骨轉(zhuǎn)移，Karnofsky(KPS)評分＞80分，無其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變，可耐受手術(shù)。均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，依照世界抗癌聯(lián)盟修訂的TNM標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)后病理分期。其中，本研究對象中女性、非吸煙患者、腺癌患者的比例較大?；颊甙凑帐欠窠邮苄g(shù)前化療分為兩組，其中化療組52例，接受術(shù)前吉非替尼輔助化療;對照組40例，因經(jīng)濟(jì)等原因拒絕接受吉非替尼術(shù)前化療。兩組均接受局限性肺切除術(shù)，包括肺段切除術(shù)或楔形切除術(shù)。兩組患者在平均年齡、性別、吸煙狀況、肺功能、TNM分期、病理分型及并發(fā)癥等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者的一般資料Table 1 General information of the two groups patients

1.2 治療方法 化療組:術(shù)前輔助化療予吉非替尼 (易瑞沙，阿斯利康制藥生產(chǎn)，批號:1106064)，1次/d，每次250 mg，口服。用藥1周期 (28 d)，化療期間如出現(xiàn)不良反應(yīng)，給予對癥處理，28 d后復(fù)查肺CT，確定無手術(shù)禁忌證后行手術(shù)治療。其中32例行肺段切除術(shù)，20例行楔形切除術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理診斷給予繼續(xù)放化療。對照組:經(jīng)患者及其家屬同意，不接受術(shù)前輔助化療，僅給予局限性肺切除術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)病理診斷結(jié)果繼續(xù)放化療。其中15例行楔形切除術(shù)，25例行肺段切除術(shù)。兩組術(shù)后化療方案均為NP方案，放療為普通外照射，劑量45～50 Gy，5～6周。術(shù)后隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)包括手術(shù)切除率、1年期生存率、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、主要并發(fā)癥、1年期生存質(zhì)量(QOL)［3］。隨訪中記錄1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況，局部復(fù)發(fā)指腫瘤在同側(cè)胸腔或縱隔內(nèi)復(fù)發(fā);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指腫瘤在對側(cè)胸腔或其他部位出現(xiàn)。主要并發(fā)癥包括心律失常、心肌缺血或心肌梗死、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、肺炎、肺不張、吻合口狹窄、支氣管胸膜瘺等情況。1年期生活質(zhì)量采用肺癌癥狀量表 (lung cancer symptom scale，LCSS)［4］進(jìn)行評分，該量表分值越高代表生活質(zhì)量越差，分值越低代表生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)切除率、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和1年生存率比較 化療組的手術(shù)切除率為92.3%，術(shù)后1年期生存率為78.8%，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移共2例 (3.8%);對照組手術(shù)切除率為77.5%，術(shù)后1年期生存率為70.0%，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移7例(17.5%)。給予低劑量吉非替尼術(shù)前化療組患者的手術(shù)切除率高于對照組，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05);化療組1年期生存率高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 化療組主要術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為15.4%(8/52)，對照組為15.0%(6/40)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.002，P=0.959，見表3)?；熃M肺部并發(fā)癥5例，包括肺感染3例，肺不張1例，支氣管胸膜瘺1例;其他并發(fā)癥包括心律失常2例，切口感染1例。對照組肺部并發(fā)癥4例，其中肺感染2例，肺不張2例;其他并發(fā)癥包括切口感染1例，吻合口狹窄1例。兩組均無嚴(yán)重并發(fā)癥如心肌缺血或心肌梗死、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征、膿胸等發(fā)生。

表2 兩組患者手術(shù)切除率、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和1年期生存率比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of resection rate，tumor recurrence rate and 1－year survival rate between two groups

表3 兩組患者術(shù)后主要并發(fā)癥比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of the main postoperative complications between two groups

2.3 兩組近期生存質(zhì)量比較 兩組患者治療前生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);術(shù)后1年生活質(zhì)量評分均較治療前有明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05);治療1年后，化療組生存質(zhì)量評分 (35.48±14.52)分低于對照組 (42.35±15.67)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05，見表4)。

表4 兩組患者1年期生存質(zhì)量評分比較 Table 4 Comparison of QOL scores after one year treatment between two groups

表4 兩組患者1年期生存質(zhì)量評分比較 Table 4 Comparison of QOL scores after one year treatment between two groups

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值52 49.52±20.44 35.48±14.52 3.573 0.000對照組 40 49.71±17.63 42.35±15.67 2.038 0.046 t化療組0.047 2.174－－P值值0.963 0.033－－

3 討論

研究報(bào)道，大于80%的老年肺癌為NSCLC，且生存率和生活質(zhì)量相對較低。因此對于老年NSCLC患者，選擇有效、安全、不良反應(yīng)少的治療方法尤為重要。體外和臨床試驗(yàn)提示，吉非替尼在有EGFR基因突變及腺癌患者中療效較好，另外亞裔患者、非吸煙者、女性患者接受吉非替尼化療時生存期較長［5－7］。在幾項(xiàng)針對老年晚期非手術(shù)患者的二期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑比較，吉非替尼能減小癌腫體積，減少不良反應(yīng)和毒副作用，增加患者耐受性，但尚無證據(jù)表明可較安慰劑組明顯提高患者的生存質(zhì)量［8－9］。本研究受試人群均為亞裔中國患者，其中女性及非吸煙者所占比例較高，分別為:化療組67.3%、82.7%及對照組70.0%、75.0%;腺癌患者比例較鱗癌高，分別為:化療組73.1%，對照組72.5%。有研究報(bào)道吉非替尼療效并不與EGFR基因是否突變有關(guān)，而是與EGFR數(shù)量相關(guān)［10］，也有報(bào)道稱吉非替尼療效與EGFR基因突變及EGFR數(shù)量均不相關(guān)［11］。本研究中未對所有患者進(jìn)行EGFR基因突變檢測，但化療聯(lián)合手術(shù)治療效果良好，尚不能證明EGFR基因與吉非替尼療效的相關(guān)性。1年期生存率無明顯變化不除外與患者年齡、性別構(gòu)成、癌腫分型和基因突變有關(guān)，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

迄今對于肺癌，手術(shù)治療仍是最佳治療手段。但對于老年患者，可切除的局部NSCLC術(shù)后5年生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍然較高。研究表明，對于局部晚期NSCLC采用外科手術(shù)合并多學(xué)科的聯(lián)合治療，可以有效降低癌腫病理分期，縮小切除范圍，提高腫瘤的局控率，同時改善患者的生活質(zhì)量。目前鉑類聯(lián)合一個第三代藥物 (紫杉醇，吉西他濱或長春瑞濱)是NSCLC術(shù)前輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案［12］。但因老年患者的基礎(chǔ)生理特點(diǎn)，對于常規(guī)劑量化療方案帶來的毒副反應(yīng)尚心存芥蒂，若以此標(biāo)準(zhǔn)方案作為術(shù)前輔助化療，大部分老年患者將無法耐受。本研究中，對于老年NSCLC患者進(jìn)行嚴(yán)格選擇，并對可以耐受手術(shù)并符合手術(shù)適應(yīng)證者給予積極的手術(shù)治療，術(shù)前僅給予常規(guī)劑量吉非替尼250 mg口服，發(fā)現(xiàn)吉非替尼輔助手術(shù)治療對于老年NSCLC患者整體安全性良好，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較無顯著差別，并且有效改善了患者的術(shù)后1年期生活質(zhì)量，降低癌腫復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。術(shù)后未見心肌缺血或心肌梗死、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，全組患者均可耐受吉非替尼250 mg每天治療。主要不良反應(yīng)為咳嗽、一過性乏力、腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高 (均于停藥后緩解)，2例患者出現(xiàn)氣急、舌部疼痛感和干咳癥狀，停藥后消失。同時，常規(guī)劑量吉非替尼聯(lián)合手術(shù)療效滿意，化療組32例吉非替尼28 d療程結(jié)束后行肺段切除術(shù)，20例行楔形切除術(shù)，總切除率達(dá)92.3%，明顯高于對照組的77.5%。化療組有2例Ⅳ期鱗癌患者在1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后死亡(3.8%)，對照組出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移者占17.5%，兩組比較差異明顯。術(shù)前吉非替尼輔助化療可提高NSCLC切除率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。其原因可能包括有:吉非替尼選擇性作用于肺癌細(xì)胞，抑制腫瘤增生，降低病期，進(jìn)而縮小切除范圍，提高手術(shù)根治的可能性。同時可使病灶區(qū)血管閉塞，減少血管途徑轉(zhuǎn)移，殺滅腫瘤細(xì)胞，減少微轉(zhuǎn)移，降低局部復(fù)發(fā)的可能性。

綜上所述，吉非替尼術(shù)前化療在老年NSCLC的治療中有積極的作用。在嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證，選擇靶向治療對象的基礎(chǔ)上，采用吉非替尼化療+手術(shù)治療方法，對于老年NSCLC患者可以增加治療耐受性，提高手術(shù)切除率，在不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的情況下提高患者的近期生存質(zhì)量，對于肺癌的個體化和靶向治療具有重要意義。

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