田曉川，田曉輝，張 利，尹小梅，劉向倩，王曉玫

隨著圍生醫(yī)學(xué)、新生兒重癥監(jiān)護(hù)的發(fā)展，危重新生兒和低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥什粩嗵岣?，而新生兒獲得性腦損傷的早期診斷和治療卻無突破性進(jìn)展，所造成的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)病率并無顯著降低，其生存質(zhì)量日益受到關(guān)注。如何早期準(zhǔn)確判斷新生兒腦損傷及正確評(píng)估腦損傷嚴(yán)重程度并改善預(yù)后具有重要意義。本研究通過測(cè)定患兒早期 (出生后2～3 d)血中神經(jīng)細(xì)絲酸性蛋白 (GFAP)、肌酸激酶腦型同工酶 (CKBB)、髓鞘堿性蛋白 (MBP)水平及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦電圖并臨床隨訪，試圖找到簡(jiǎn)便易行、創(chuàng)傷小、患兒耐受且能早期直接準(zhǔn)確判斷腦損害程度及預(yù)后的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年11月—2009年12月我院產(chǎn)科出生后24 h以內(nèi)入院的新生兒獲得性腦損傷足月兒32例 (病例組)，其中男19例，女13例;孕周 (39.50±1.05)周，出生體質(zhì)量 (3 104±774)g;Apgar評(píng)分0～3分7例，4～7分25例;輕型13例，中型12例，重型7例;均有新生兒窒息，均為新生兒缺氧缺血性腦病 (HIE)，其中有3例合并顱內(nèi)出血(HIC)，HIE符合中華兒科學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組2004年標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除標(biāo)準(zhǔn):神經(jīng)系統(tǒng)先天性畸形、代謝性疾病。同時(shí)選取同時(shí)期出生的Apgar評(píng)分正常，經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查無腦損傷表現(xiàn)的足月兒 31例 (對(duì)照組)，其中男 21例，女 10例;孕周(39.43±1.53)周，出生體質(zhì)量 (3 024±663)g。兩組新生兒一般資料具有均衡性，均經(jīng)家屬知情同意。

1.2 方法 患兒均于出生后2～3 d取靜脈血2 ml離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清GFAP、CK－BB、MBP水平，試劑均由上海江萊生物技術(shù)有限公司提供。生后3～5 d采用江蘇偉思長(zhǎng)程腦電圖儀記錄腦電圖，以最長(zhǎng)背景抑制時(shí)間、有無持續(xù)低電壓、暴發(fā)－抑制、電靜息、發(fā)作期及發(fā)作間期癇樣放電等為觀察指標(biāo)。并于出生后3個(gè)月、1歲進(jìn)行隨訪，評(píng)估神經(jīng)行為發(fā)育，并復(fù)查腦電圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組GFAP、CK－BB、MBP水平比較 病例組GFAP、CK－BB、MBP水平較對(duì)照組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05，見表1)。

表1 兩組GFAP、CK－BB、MBP水平比較 Table 1 Comparison of GFAP，CK－BB and MBP levels between two groups

表1 兩組GFAP、CK－BB、MBP水平比較 Table 1 Comparison of GFAP，CK－BB and MBP levels between two groups

注:GFAP=神經(jīng)細(xì)絲酸性蛋白，CK－BB=肌酸激酶腦型同工酶，MBP=髓鞘堿性蛋白

組別 例數(shù) GFAP(ng/L)CK－BB(μg/L)MBP(U/L)32 122±80 4.95±1.30 11.52±4.56對(duì)照組 31 72±46 3.85±0.97 6.23±2.23 t病例組值0.008 0.002 0.003 2.385 3.313 2.763 P值

2.2 兩組腦電圖檢查結(jié)果比較 病例組最長(zhǎng)背景抑制時(shí)間(14.15±5.09)s，較對(duì)照組的 (4.04±1.81)s明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=8.508，P=0.000)。病例組中有2例呈持續(xù)低電壓表現(xiàn)，2例背景波率慢。最長(zhǎng)背景抑制時(shí)間＞20 s者3例 (中型1例，重型2例)。未見明顯暴發(fā)－抑制、電靜息、發(fā)作期及發(fā)作間期癇樣放電。

2.3 隨訪 于生后3個(gè)月、1歲隨訪，63例中有7例發(fā)現(xiàn)神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)估較正常兒明顯落后，Bayley嬰幼兒發(fā)育量表中智力發(fā)育指數(shù) (MDI)、心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù) (PDI)均＜70，其中1例來自對(duì)照組，其余均為新生兒獲得性腦損傷患兒。這7例新生兒中，早期腦電持續(xù)低電壓2例、背景波率慢2例、最長(zhǎng)背景抑制時(shí)間＞20 s者2例，腦電圖未見異常1例。復(fù)查腦電圖均未見暴發(fā)－抑制、持續(xù)低電壓、電靜息、癇樣放電。GFAP＞122 ng/L 5例，CK－BB＞11 U/L 4例，MBP＞5μg/L 4例，其中3項(xiàng)均升高者2例。

3 討論

新生兒腦損傷的原因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，雖然各不相同，但它們的病理基礎(chǔ)是一樣的，都經(jīng)歷了腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡與壞死，最終結(jié)果是腦功能神經(jīng)細(xì)胞的丟失。缺氧是造成新生兒獲得性腦損傷最常見原因，不可逆性壞死多發(fā)生在缺氧、缺血后3 d內(nèi)，相繼細(xì)胞凋亡可持續(xù)3周以上［2］。因此大部分新生兒獲得性腦損傷早期臨床癥狀不典型，如何早期準(zhǔn)確判斷新生兒腦損傷及正確評(píng)估腦損傷嚴(yán)重程度并改善預(yù)后具有重要意義，找到新生兒獲得性腦損傷早期損害特異、敏感的檢測(cè)手段仍是目前不斷探索的課題，某些神經(jīng)相關(guān)性蛋白可在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦損傷之前即出現(xiàn)異常改變，近年來，神經(jīng)特異性蛋白質(zhì)作為神經(jīng)元損傷敏感、特異的標(biāo)志物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系已引起了國內(nèi)外學(xué)者的極大關(guān)注并逐步用于新生兒疾病的診斷。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白［3］，有研究表明GFAP與神經(jīng)特異性烯醇化酶 (NSE)在腦損傷中有相似改變［4］。MBP是少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白，其水平變化可反映腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘損傷的嚴(yán)重程度，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和急性脫髓鞘的有效生化指標(biāo)［5－7］。有學(xué)者指出，腦脊液中CK－BB是腦損傷的特異性指標(biāo)［8－9］。有研究表明，血清CK－BB分析可取代腦脊液CK－BB活性檢測(cè)，且標(biāo)本采集方便，易動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)［10］。MBP及GFAP均是腦組織損傷后的生化標(biāo)志物，可全面反映神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)髓鞘膜及星形細(xì)胞的損害程度，為判斷急性缺血性腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損狀況提供了定量信息，對(duì)判斷預(yù)后有一定指導(dǎo)意義，并可為早期治療提供幫助［11］。本研究結(jié)果顯示，病例組的MBP、GFAP及CK－BB均明顯高于對(duì)照組，于出生后3個(gè)月、1歲隨訪神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)估發(fā)現(xiàn)較正常兒落后者GFAP＞122 ng/L 5例，CK－BB＞11 U/L 4例，MBP＞5μg/L 4例，其中3項(xiàng)均升高者2例，提示可作為評(píng)價(jià)新生兒腦損傷的早期指標(biāo)之一。

腦電圖能客觀直接地反映腦的功能狀態(tài)、損傷程度。研究表明缺氧缺血較重，腦電圖異常程度也較重［12］。對(duì)亞臨床的新生兒獲得性腦損傷具有早期診斷價(jià)值。新生兒獲得性腦損傷臨床判斷，如僅根據(jù)病史和癥狀體征，則許多亞臨床型的病例可能造成漏診、漏治，延誤治療，有大部分患兒無明顯的腦損傷臨床癥狀和體征，經(jīng)腦電圖檢查可幫助診斷，新生兒腦電圖描記對(duì)于早產(chǎn)兒腦損傷的診斷和預(yù)后評(píng)估是一個(gè)有效、非侵襲性的工具［13］，并具有無創(chuàng)和可動(dòng)態(tài)隨訪復(fù)查的優(yōu)點(diǎn)，通過對(duì)新生兒腦電圖波幅、連續(xù)性、頻率、對(duì)稱性、同步性、睡眠狀態(tài)和成熟度異常的分析可對(duì)預(yù)后進(jìn)行判斷，其中典型的異常如電靜息、暴發(fā)－抑制、癇樣波發(fā)放等對(duì)預(yù)后有高度的預(yù)見價(jià)值［12］，Menache等［14］研究表明足月兒腦電圖優(yōu)勢(shì)背景抑制時(shí)間＞30 s時(shí)，提示有嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥或死亡。本研究中病例組最長(zhǎng)背景抑制時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，且＞20 s者3例，出生3個(gè)月、1歲隨訪時(shí)神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)估發(fā)現(xiàn)較正常兒明顯落后，進(jìn)一步結(jié)論尚需長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用動(dòng)態(tài)腦電監(jiān)測(cè)和GFAP、CK－BB、MBP檢測(cè)，有助于新生兒獲得性腦損傷的早期診斷和預(yù)后評(píng)估，且安全易行，可反復(fù)多次測(cè)定。

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