北京市懷柔區(qū)第一醫(yī)院（101400）溫青久

肺癌是全世界導(dǎo)致死亡的主要腫瘤。約有80%的肺癌患者可以根據(jù)組織學(xué)分成非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。大多數(shù)患者確診時已存在局部進(jìn)展（37%）或轉(zhuǎn)移（38%）[1]。據(jù)估計，30%~65%的肺癌患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2][3]。骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致很多骨病的發(fā)生，包括骨痛、病理性骨折、脊髓受壓及惡性高鈣血癥。其中惡性骨病導(dǎo)致疼痛，是癌痛最常見病因之一，直接導(dǎo)致患者喪失功能自主性及衰弱發(fā)生，生活質(zhì)量明顯下降。由于惡性骨病對細(xì)胞毒性藥物治療不敏感，目前，手術(shù)、放療鎮(zhèn)痛藥尤其是二磷酸鹽（BPS）[4]為主要治療手段。

唑來磷酸（Zoledronic Acid，商品名為天晴依泰）是正大天晴開發(fā)的高選擇性新一代雙磷酸類藥物，用于治療癌癥引起的高鈣血癥和多發(fā)性骨髓癌及實體瘤的骨轉(zhuǎn)移，對溶骨性、混合型和成骨型骨轉(zhuǎn)移均有效。其作用機(jī)理是抑制骨再吸收[5][6]，在體外，唑來磷酸抑制破骨細(xì)胞的活性并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。也可通過與骨骼的結(jié)合阻礙礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收。還可抑制腫瘤釋放的各種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活性的增加和骨鈣的釋放，降低血清鈣和磷的水平，增加尿鈣和磷的排泄。

國外臨床研究表明，唑來磷酸的治療療效等同帕米磷酸，但卻用量小，灌注時間短，長期使用安全、有效[7][8]、不良反應(yīng)小，主要表現(xiàn)為輕微的體溫升高，偶有寒戰(zhàn)，骨痛、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛，反胃、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，結(jié)膜炎、低血鎂癥，極少有瘙癢，胸痛發(fā)生[6][9]。

1 材料與方法

1.1 一般材料 105例患者隨機(jī)進(jìn)入實驗組（A組）和對照組（B組），兩組病例數(shù)分別為52和53例；脫落3例，其中，A組1例、B組2例。A、B組在性別、年齡、身高、體重、入組前生命體征，既往治療、輔助用藥、ECOG、疼痛強(qiáng)度、活動能力、疼痛性質(zhì)及疼痛能否緩解等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A組：注射用唑來磷酸4mg/d1[9][10][11]；B組：注射用帕米磷酸二鈉60mg/d1；給藥后觀察14天。

1.2 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 止痛效果評定，由醫(yī)護(hù)人員及患者采用國際上通用的劃線法（VAS），結(jié)合口述法（VRS）進(jìn)行評定。顯效：疼痛程度減輕＞2個級差。有效：疼痛程度減輕>1個級差；無效：疼痛程度減輕<1個級差或不便或加?。挥行剩海@效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/全部病例數(shù)?；顒幽芰πЧu定，顯效：活動能力改善>2個級差；有效：活動能力改善>1個級差；無效：活動能力改善<1個級差或不變或加??；有效率：（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/全部病例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)評定，臨床不良反應(yīng)強(qiáng)度分級按照NCIC CTG標(biāo)準(zhǔn)，NCIC CTG標(biāo)準(zhǔn)中沒有列出的項目，強(qiáng)度分級如下：①輕度：患者較容易接受或僅引起輕微不適，不影響日常生活；②中度：可引起患者不適而影響日常生活；③重度：患者喪失了正常人的生活能力或阻礙了正常的日常生活；④死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)指標(biāo)的兩組比較用卡方檢驗或用確切概率計算，計量指標(biāo)的兩組比較用t檢驗，指標(biāo)差數(shù)的兩組比較用Wilcoxon和秩和檢驗。P＜0.05為統(tǒng)計學(xué)有顯著差異。所用軟件為SAS6.12版。

2 結(jié)果

2.1 止痛效果 A、B兩組可評價療效分別為51例，治療前分別除2例為能短時自行緩解外，其余49例均為不能緩解。兩組患者治療14天臨床鎮(zhèn)痛療效比較：A組治療后有效率為80.39%，其中顯效為14.71%，有效為65.69%。B組為79.41%，其中顯效為14.71%，有效為62.75%，兩組有效率比較P=0.943（q=0.049），兩組療效比較P=0.9038（z=0.1209），兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療前、治療后3、7和14天骨痛評分，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

A組平均起效時間為4.97±3.86天，中位起效時間4.0天；B組平均起效時間為4.69±3.67天，中位起效時間4.0天，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.2 活動能力效果 兩組治療后活動能力均得到明顯改善，A組顯效10例，有效54例，有效率為62.75%；B組顯效7例，有效56例，有效率61.76%，兩組有效率和療效比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

2.3.1 血液學(xué)不良反應(yīng) 兩組中，僅有少數(shù)患者療前正常，療后輕度異常，未予特殊處理，也有部分患者療前異常，療后轉(zhuǎn)為正常。A組14例治療后ALT升高，經(jīng)查均為多部位轉(zhuǎn)移患者，血鈣、血磷在治療后均下降，血鈣降低幅度分別為A組0.17±0.37和B組0.15±0.32，血磷降低幅度分別為0.18±0.43和0.07±0.35，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.3.2 臨床不良反應(yīng) A組不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%，與文獻(xiàn)報道一致[6][9][12]，主要表現(xiàn)為發(fā)熱30例，頭痛4例，寒戰(zhàn)2例，乏力6例，失眠5例，惡心7例，骨關(guān)節(jié)疼痛2例，均為輕度，未作特殊處理。B組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.43%，主要表現(xiàn)為發(fā)熱29例，頭疼3例，寒戰(zhàn)3例，乏力4例，肌肉痛2例，骨關(guān)節(jié)疼痛2例，均為輕度，未作特殊處理。

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

對骨轉(zhuǎn)移患者在臨床上除了常規(guī)治療，帕米磷酸二鈉是現(xiàn)有治療骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)藥物。唑來磷酸為第三代磷酸鹽類藥物，止痛作用明顯，不良反應(yīng)小，腎功能損害輕，耐受性好。唑來磷酸以三相從體內(nèi)消除，給藥后血藥濃度達(dá)到峰值，24h后為最大濃度的1%。唑來磷酸以低濃度形式在血漿中存在2~28天，與血漿蛋白的結(jié)合率大約為22%，且與濃度無關(guān)。體外唑來磷酸不抑制人類P450酶，在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，主要以原形物從尿液排出[5]。

本實驗發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移疼痛患者治療后骨痛評分變化與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；止痛有效率和活動能力改善與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗中還發(fā)現(xiàn)，A組患者單次用藥后合并使用止痛藥的例數(shù)隨著用藥天數(shù)的增加，明顯少于實驗前，提示單次靜脈用唑來磷酸可減少其他鎮(zhèn)痛藥的數(shù)量。

本次試驗中，兩組患者的血鈣、血磷在治療后均下降，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示試驗藥與對照藥均有比較明顯的降血鈣作用，與文獻(xiàn)報道一致[9]。用藥后其他實驗室的差值與治療前比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。

注射用唑來磷酸單次靜脈滴注治療惡性腫瘤引起的溶骨性骨轉(zhuǎn)移疼痛，具有用量少（4mg），用藥時間短（注射15min），使用方便的特點，耐受性好，對惡性腫瘤溶骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛作用療效確切，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，與注射用帕米磷酸二鈉相當(dāng)[12][13]，值得臨床推廣使用。