畢利萍

(中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院放療科,河北廊坊,065000)

近年來,通過手術、放療、化療、內(nèi)分泌治療、基因靶向治療等綜合治療手段,乳腺癌的療效大為改觀,其中,放療在乳腺癌輔助治療中的應用價值更是不可忽略[1-6]。放療可降低改良根治術后乳腺癌的局部復發(fā)風險并提高長期生存率[1],乳腺癌保乳術后輔助放療可降低局部復發(fā)風險,達到與改良根治術后相同的局部控制率和長期生存率,這是制定乳腺癌臨床治療指南的重要依據(jù)。目前乳腺癌術后常規(guī)劑量分割方案放療次數(shù)多,療程長,患者住院時間相對較久,很不方便,同時也造成了醫(yī)療資源的巨大耗費。因此近年來國內(nèi)外一些單位開展了乳腺癌低分次大分割方案輔助放療的研究,旨在不降低治療療效和不增加放療毒性的前提下縮短放療療程,為患者提供治療方便,并節(jié)約醫(yī)療資源。本文復習了國內(nèi)外有關乳腺癌術后輔助低分次大分割放療的文獻,對近年來低分次大分割放療在乳腺癌術后輔助治療中的應用研究做一簡單綜述。

1 乳腺癌大分割放療的生物學基礎

大分割放療就是在保證與常規(guī)放療相對生物總劑量相當或增加的前提下,增加單次照射劑量至>2 Gy/次,減少照射總劑量,從而縮短治療療程,減少住院時間,降低住院費用,并有可能提高療效的一種放療分割模式。一般認為,腫瘤組織的α/β值為8～10 Gy,但臨床研究表明乳腺癌α/β值比本研究預期的低。Yarnold[7]通過不同放療分割方案輔助治療了乳腺癌保乳手術后患者1410例,放療方案為:2 Gy/次,25次/5周,39 Gy/13次,5周和42.9 Gy/13次,5周,根據(jù)放療后各組乳腺癌組織和正常乳腺組織的變化推算出乳腺癌對單次劑量敏感性的α/β值約為3.6 Gy,而正常乳腺組織的α/β值約為3.1Gy。從放射生物學角度分析,大分割放療對乳腺癌更有利,因為依據(jù)放射生物模型線性二次公式,大分割方案放療對較低α/β值的腫瘤相對生物劑量提高快,殺傷力更強。

2 乳腺癌大分割放療的臨床應用研究

2.1 乳腺癌改良根治術后的低分次大分割放療

盡管乳腺癌改良術后的低分次大分割放療研究并沒有乳腺癌保乳術后那樣普遍,國內(nèi)外一些研究已經(jīng)表明乳腺癌改良根治術后2.6～4.0 Gy的大分割放療安全有效。一項來自泰國的研究小組入組了215例乳腺癌改良根治術后患者,其中67例采用常規(guī)分割放療(50 Gy/25次),148例采用大分割放療(2.65 Gy/16～18次),中位隨診39個月,常規(guī)分割和大分割放療后5年局部控制率分別為86.6%和85.8%(P=0.852),5年無復發(fā)生存率為62.7%和69.6%(P=0.136),大分割組5年總生存率高于常規(guī)放療組(62.7%和73.0%,P=0.048),2組的胸壁毛細血管擴張、上肢水腫、皮膚硬化、肺纖維化、臂叢神經(jīng)損傷、肋骨骨折和心血管病發(fā)生率均無差別。因此筆者認為乳腺癌改良根治術后大分割放療安全有效[8]。

Shahid[9]比較了3種大分割放療方案治療改良根治術后T2～T4,N0～N3的乳腺癌的療效和毒性差別,A組:27 Gy/5次,1周;B組:35 Gy/10次,2周;C組:40 Gy/15次,3周。每組各入組100例病例,放療范圍包括胸壁、鎖骨上和腋窩,結果局部區(qū)域復發(fā)率3組分別為:11%、12%和10%,遠處轉(zhuǎn)移率分別為26%、24%和28%,Ⅲ、Ⅳ級皮膚毒性為37%、28%和14%,Ⅱ、Ⅲ級淋巴水腫為21%、22%和27%,心臟毒性為5%、6%和5%,肺毒性為4%、5%和5%,認為乳腺癌改良根治術后大分割放療療效與常規(guī)分割方案相似,治療毒性可以接受,而工作量大大減少,建議臨床可以推廣應用[9]。吳君心等[10]分析了根治術后接受不同分割劑量放療的早期乳腺癌患者,根據(jù)術后放射治療分割劑量的不同分為3組:常規(guī)分割組149例,2 Gy/次,5次/周,總DT 50 Gy;隔日照射組 177例,3 Gy/次,3次/周,總DT 45 Gy;快速照射組41例,第1天和第3天DT 5 Gy/次,第15天和第17天DT 6.5 Gy/次,總 DT 23 Gy。結果3組的5年無病生存率分別為90.8%、86.5%和84.6%(P=0.16);局部區(qū)域復發(fā)率分別為2.7%、2.8%和2.4%,差異無顯著性。表明高分割照射可取得和常規(guī)分割照射同樣的療效。隨后王淑蓮等[11]分析了38例高危乳腺癌患者改良根治術輔助化療后,進行同側胸壁和鎖骨上區(qū)放療DT 43.5 Gy/15次,3周完成的結果,中位隨訪13個月,結果5例患者出現(xiàn)了Ⅲ級放射性皮炎,3例患者出現(xiàn)了Ⅱ級放射性肺炎,以上治療反應經(jīng)常規(guī)處理后均緩解。這一研究結果表明:乳腺癌改良根治術后43.5 Gy/15次,3周的大分割放療方案是安全的,臨床可以接受的。周華寧等[12]、王科等[13]也開展了乳腺癌改良根治術后大分割放療的研究,其結果同樣支持大分割放療是一種安全、有效且方便的乳腺癌術后輔助放療方案,乳腺癌改良根治術后大分割放療的局部復發(fā)率、長期生存率和晚期副反應發(fā)生率與常規(guī)放療無差異,具有替代常規(guī)放療方案的可能性。

如今,美國NCCN乳腺癌治療指南明確規(guī)定:乳腺癌改良根治術后如果病理提示為T3～T4,腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移≥4個必須行術后輔助放療,而放療靶區(qū)多為胸壁和鎖骨上區(qū)域,對于這些區(qū)域的放療本研究認為只要射線種類和能量選擇合理,避免深部組織的照射損傷,大分割放療完全是可行的,國內(nèi)外的臨床實踐已經(jīng)充分證明了這一點。

2.2 乳腺癌保乳術后的低分次大分割放療

近年來乳腺癌保乳術開展越來越多,保乳術配合術后的輔助放化療使乳腺癌保乳術得到了與根治術同樣的療效。應用好術后輔助放療以減少因縮小手術范圍帶來的乳腺復發(fā)風險已經(jīng)在乳腺癌專家中達成了共識,并成為各國的乳腺癌治療指南,但乳腺癌保乳術后常規(guī)分割方案的輔助放療療程持續(xù)時間較長,給患者帶來了很大不方便,鑒于乳腺癌α/β值較低(約為4 Gy)[7],近年來縮短治療療程的乳腺癌保乳術后全乳大分割輔助放療開展越來越多。英國1項Ⅲ期臨床隨機研究入組了1410例Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌病例,患者接受保乳術后隨機分為術后輔助放療50 Gy/25次、39 Gy/13次、42.9 Gy/13次3組,放療療程均為5周,中位隨訪近10年,10年后局部區(qū)域腫瘤復發(fā)率分別為12.1%、14.8%和9.6%,3組療效和治療毒性無統(tǒng)計學差別,作者認為乳腺癌保乳術后適合大分割方案放療[3]。

Whelan研究小組對1234例保乳手術后切緣陰性、腋淋巴結陰性的乳腺癌患者進行研究,比較了短程大分割放療(42.5 Gy/16f,22 d)和常規(guī)方案放療(50.0 Gy/25f,35 d)的腫瘤局部控制率和乳腺美容效果,中位隨訪12年后,隨訪結果顯示大劑量分割全乳照射組與常規(guī)放療組患者的10年復發(fā)率(6.2%、6.7%)和乳腺美觀性預后(69.8%、71.3%)均相似。2組均未發(fā)生Ⅳ級皮膚損傷或軟組織壞死。研究者指出,與單純保乳手術相比,術后全乳照射可顯著降低局部區(qū)域復發(fā)和乳腺癌相關死亡風險,但臨床實踐中約30%的保乳手術患者并未接受術后輔助放療,主要原因是治療不方便和費用高?，F(xiàn)在越來越多的臨床研究表明,縮短療程的大分割放療能取得與常規(guī)方案放療同樣的療效,并且治療毒性沒有增加,如果將更加便利、費用更低的短程大分割放療方案作為一種治療選擇,更多的保乳手術患者將會愿意接受輔助放療[14]。日本Osako總結了乳腺癌保乳術后接受大分割放療和常規(guī)分割放療的放射性皮炎和有癥狀的放射性肺炎的差別,377例接受常規(guī)分割放療(50 Gy/25次),66例接受了大分割放療(40 Gy/16次),2組病例都進行了局部補量,結果常規(guī)分割組和大分割組Ⅱ級以上放射性皮炎的發(fā)生率分別為22%和9%(P=0.016),常規(guī)方案放療組有4例(1%)患者出現(xiàn)Ⅱ級放射性肺炎,而大分割放療組未出現(xiàn)癥狀性放射性肺炎,因此作者認為乳腺癌保乳術后大分割放療是安全的,其放療毒性甚至比常規(guī)方案更輕微[15]。其他相關的研究報道亦對此有證實[16-21]。

目前RTOG正在開展乳腺癌保乳術后大分割放療的隨機臨床試驗(RTOG 0413),相信隨著隨診時間的延長和更多III期隨機研究結果的涌出,支持乳腺癌保乳術后大分割放療的證據(jù)將越來越充分,大分割放療將成為未來保乳術后輔助放療的發(fā)展方向。

3 乳腺癌大分割放療的臨床應用價值

乳腺癌是一種全身性的疾病,絕大多數(shù)患者術后需要接受輔助放療、化療以及內(nèi)分泌治療,放療和化療何者為先一直是爭論的話題,因為先放療往往會耽誤化療的適時應用,導致腫瘤遠處轉(zhuǎn)移率增加;而先化療則會延遲放療的適時進行,導致局部復發(fā)率的增加,使治療失敗。大分割放療則有可能解決這一矛盾,縮短療程的放療能使乳腺癌放療后的其他輔助治療能適時跟上,不至于影響乳腺癌的整體療效。此外,大分割放療可以減少患者往返醫(yī)院的次數(shù),縮短治療療程,給患者帶來很大方便,也能為患者節(jié)省一定的醫(yī)療費用,另外減少放療次數(shù)可以節(jié)省目前我國緊張的醫(yī)療資源,為更多的患者提供治療機會,這在我國是非常有現(xiàn)實意義的。

4 結論

目前大量的臨床研究結果表明乳腺癌術后大分割輔助放療是一種安全有效的放療分割模式,它的治療療效可與傳統(tǒng)常規(guī)分割方案相比,而治療相關毒性卻并沒有因為提高單次照射劑量縮短治療療程而增加,近年來乳腺癌術后大分割輔助放療的研究開展越來越多,這將是今后乳腺癌術后輔助放射治療的主要研究方向。

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