莊 媛 ，黃亦琦

（1.廈門市醫(yī)藥研究所，福建廈門361008；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350003）

冠狀動(dòng)脈硬化性心臟?。–HD）指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或（和）因冠狀動(dòng)脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病［1］，是嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病。在治療方面，中西醫(yī)均取得了較好療效，特別是中藥因其療效佳，毒副作用小，適合長期服用而受到廣大患者的歡迎。

通脈靈片為衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)收載品種，用于治療心絞痛和心肌梗死等病癥，臨床已使用多年，其有效性和安全性亦得到了驗(yàn)證［2-3］。但現(xiàn)有通脈靈片為薄膜衣片或糖衣片，其制作工藝較復(fù)雜，原片劑所含有的降香揮發(fā)油在加大壓片難度的同時(shí)也降低了藥物的穩(wěn)定性。而且原片劑存在崩解速度慢、溶散時(shí)限長、溶出度低、生物利用度低等缺陷，影響了通脈靈片的治療效果，限制了該藥的推廣?；谝陨显?，本研究對(duì)通脈靈片進(jìn)行了二次開發(fā)，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和設(shè)備，通過改進(jìn)提取工藝，采用新的制劑技術(shù)制成了生物利用度高，釋藥快速，顯效迅速，毒副作用更小，且服用和攜帶均更加方便的通脈靈大滴丸。

1 通脈靈治療冠心病的理法探析

冠心病在中醫(yī)屬“胸痹”、“真心痛”、“厥心痛”范疇，最早見于《內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·五邪》中有“邪在心，則病心痛”，《素問·臟氣法時(shí)論》亦有“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”。而真心痛則是胸痹進(jìn)一步發(fā)展的嚴(yán)重病癥，《素問·厥論》謂之“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”。其總病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，即《金匱要略》中所說的“陽微陰弦”。心陽虛是本虛的基礎(chǔ)，亦是胸痹的始發(fā)病機(jī)（陽微），標(biāo)實(shí)則是在此基礎(chǔ)上形成的血瘀、寒凝、氣滯、痰濁等（陰弦）。由于體內(nèi)陽氣不足，鼓動(dòng)無力而導(dǎo)致血行不暢，運(yùn)化失常，使體內(nèi)過剩的膏脂在管壁沉積，形成動(dòng)脈硬化斑塊，即為中醫(yī)所說的血瘀，血瘀阻塞脈道，影響血液運(yùn)行，從而導(dǎo)致血管狹窄阻塞，進(jìn)而出現(xiàn)臨床上表現(xiàn)出的胸悶氣短、心絞痛、心梗等癥狀。由此可見，血瘀在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，故中醫(yī)在冠心病的治療上十分注重活血化瘀。通脈靈的主要治療作用為活血化瘀、通脈止痛，主要針對(duì)冠心病臨床辨證中常見的基本證型心血瘀阻型。其病機(jī)為血行瘀滯，胸陽痹阻，心脈不暢，表現(xiàn)為“心胸疼痛，如刺如絞，痛有定處，甚則心痛徹背，背痛徹心，舌質(zhì)紫暗，有瘀斑，苔薄，脈弦澀”［4］。

當(dāng)冠狀動(dòng)脈功能性改變或管腔狹窄阻塞，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流量不足不能滿足心肌代謝需要時(shí)，即會(huì)引起心肌急劇的、暫時(shí)的缺血缺氧，發(fā)生心絞痛?，F(xiàn)代研究表明，血瘀證是冠心病最常見的證型之一，其形成與機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂，血管內(nèi)皮損傷，氧自由基生成增多以及凝血機(jī)制異常造成的血小板黏附和聚集，血液處于血栓前高凝狀態(tài)的病理生理相似［5］。這些都為通脈靈治療冠心病提供了理論依據(jù)。

2 通脈靈治療冠心病方藥探析

2.1 通脈靈的制方原理

通脈靈由丹參、郁金、地黃、紅花、川芎、降香、乳香、沒藥組成。丹參苦微寒、歸心、心包、肝經(jīng)，善能通行血脈，活血祛瘀止痛，既能活血祛瘀正本清源，又能緩急止痛治其標(biāo)，標(biāo)本兼顧，廣泛運(yùn)用于各種瘀血病癥，用量較大為君藥。郁金辛苦寒，歸肝、膽、心經(jīng)，善活血止痛、行氣解郁；地黃甘微溫，歸肝、腎經(jīng)，主補(bǔ)血養(yǎng)陰，既能改善心絞痛、心肌梗死常伴的心肌缺血癥狀，又能防止活血藥物耗傷津血，兩藥相配可助君藥活血止痛兼以養(yǎng)血，同為臣藥。紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，為“血中之氣藥”，具有通達(dá)氣血的功效；降香芳香辛散，又善溫通，能化瘀止血、理氣止痛，臨床常與川芎、郁金等行氣之藥合用，氣行則血行，使瘀血化而氣機(jī)通；乳香、沒藥能活血止痛、剔除絡(luò)脈之瘀滯，為治療瘀滯痛證常用藥對(duì)，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載“乳香、沒藥，二藥并用，為宣通臟腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥”。以上五藥共為佐藥。

本方氣血同治，標(biāo)本兼顧，寓行氣于活血之中，活血行氣相得益彰，寓養(yǎng)于行散之中，活血而無耗血之慮，諸藥相合，共奏活血化瘀，通脈止痛之功。

2.2 通脈靈單味藥物現(xiàn)代藥理研究

現(xiàn)代藥理研究表明，通脈靈組方中各味藥物不同的化學(xué)成分均有不同的治療作用。丹參的化學(xué)成分分為脂溶性和水溶性兩大類，脂溶性成分主要有丹參酮ⅡA、丹參酮I、隱丹參酮I等，具有抑制血小板聚集、改善冠狀動(dòng)脈供血、細(xì)胞保護(hù)、耐缺氧、抗菌消炎等活性；水溶性成分則包括丹參素、丹酚酸、迷迭香酸、原兒茶醛等，具有抗自由基與抗脂質(zhì)過氧化、降血脂以及擴(kuò)張冠脈、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗肝纖維化等作用［6-7］。有研究顯示，在保護(hù)心肌方面，丹參能不斷增強(qiáng)心肌的收縮力，減少心律失常的發(fā)生率，防止抗脂質(zhì)過氧化，通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠狀動(dòng)脈血流量等方式，對(duì)心肌組織內(nèi)超氧化物歧化酶活性加以保護(hù)；在抗血栓形成方面，丹參素能顯著改善機(jī)體抗凝和纖溶活性，優(yōu)化血小板內(nèi)cAMP作用，控制前列腺素縮血管類物質(zhì)合成，從而控制血栓的產(chǎn)生［8］。還有研究表明，丹參素能明顯擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)性急性心肌梗死的犬、貓以及離體貓、豬的冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量，并能對(duì)抗嗎啡、心得安的收縮冠狀動(dòng)脈作用。此外丹參素還能抑制內(nèi)源性膽固醇合成，保護(hù)血管屏障，防止動(dòng)脈粥樣硬化［9］。

郁金的化學(xué)成分包括揮發(fā)油、姜黃素類、多糖、生物堿等。現(xiàn)代研究表明，中藥郁金具有改善血液流變性、減輕高脂血癥、抗自由基損傷、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、抑制神經(jīng)、保護(hù)肝臟等方面的作用［10］。段文卓［11］通過觀察郁金對(duì)家兔紅細(xì)胞功能的影響，證實(shí)了郁金改善血液流變性的機(jī)制是改善了紅細(xì)胞的功能，通過降低紅細(xì)胞壓積，即降低紅細(xì)胞的聚集性，并提高紅細(xì)胞的變形能力，以及抑制血小板聚集，進(jìn)而維持血液黏度的正常，達(dá)到了活血化瘀、通脈止痛的作用。郭淑睿等［12］觀察了郁金對(duì)鵪鶉血脂的影響，并與安妥明對(duì)比，得出郁金具有調(diào)整、改善血脂代謝的作用。梁德年［13］從郁金中提取分離純化揮發(fā)油研制成針劑，腹腔注射于健康純系A(chǔ)CL小鼠，結(jié)果表明郁金注射液對(duì)純系小鼠具有非常明顯的鎮(zhèn)痛作用。

地黃的主要成分為苷類、糖類及氨基酸，并以苷類為主，在苷類中又以環(huán)烯醚萜苷為主［14］。地黃具有促進(jìn)血細(xì)胞增殖、提高機(jī)體造血功能、增加血紅蛋白含量、抑制血管內(nèi)凝物及血栓形成、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力的作用，還有間接降低血糖、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗氧化等作用［15］。地黃寡糖可促進(jìn)快速老化模型P系小鼠SAMP8小鼠骨髓粒系巨噬系祖細(xì)胞、早期和晚期紅系祖細(xì)胞的增殖，其脾細(xì)胞條件液也可使造血祖細(xì)胞克隆集落數(shù)明顯增加。這些結(jié)果可提示地黃寡糖可能通過多種途徑激活機(jī)體組織，特別是造血微環(huán)境中的某些細(xì)胞，促進(jìn)其分泌多種造血生長因子而增強(qiáng)造血祖細(xì)胞的增殖［16］。

此外，紅花的主要化學(xué)成分有黃酮和脂肪油兩大類，其中查耳酮類化合物紅花黃色素為紅花的主要有效成分，具有抗心肌缺血、抑制血小板聚集、抗氧化等作用［17］。川芎中含有揮發(fā)油、生物堿、酚性物質(zhì)、有機(jī)酸、苯酞內(nèi)酯等成分，其有效成分為川芎嗪和阿魏酸，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和血栓形成、清除氧自由基、鈣拮抗等多種作用［18］。降香的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油類和黃酮類化合物，其中降香揮發(fā)油能抗血栓形成，黃酮類化合物具有鎮(zhèn)痛、松弛血管、抗氧化、抗癌和抗炎等作用［19］。乳香中主要含有五環(huán)三萜、四環(huán)三萜和大環(huán)二萜等化合物，具有良好的抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用［20］。沒藥中含有揮發(fā)油、樹脂、樹膠和苦味素等成分，具有鎮(zhèn)痛、降血脂、抗炎、抗腫瘤、黏膜保護(hù)等多種藥理活性［21］。

3 通脈靈大滴丸在劑型方面的優(yōu)勢

中藥滴丸劑是近年發(fā)展起來的，以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代制劑的技術(shù)與設(shè)備，汲取現(xiàn)代劑型“三效”（高效、速效、長效）、“三小”（毒性小、反應(yīng)小、用量?。┖汀拔宸奖恪保ㄉa(chǎn)、運(yùn)輸、使用、攜帶、保管方便）優(yōu)勢的一種中藥新劑型［22］。

本研究利用固體分散技術(shù)制備的通脈靈大滴丸，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，增加了藥物的總表面積。且由于基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤濕作用，使藥物能迅速溶散成微?；蛉芤?，從而加快了藥物的溶解和吸收速度，提高了生物利用度，達(dá)到了高效、速效的目的。與原片劑相比，本研究所制備的通脈靈大滴丸，可用于口服和舌下含服，使藥物有效成分與黏膜表面得到更加充分接觸。尤其舌下含服給藥，可繞過胃腸道和肝臟，通過黏膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。有效地避免了首過效應(yīng)，從而得到起效迅速、生物利用度高、毒副作用小、用藥方便的效果。

此外，本滴丸制劑與原片劑相比，科技含量更高，劑量精準(zhǔn)，提取純度高，質(zhì)量更佳，制備工藝自動(dòng)化程度高，操作方便，降低了生產(chǎn)總成本，更利于工業(yè)化生產(chǎn)，擴(kuò)大了該藥與疾病的適應(yīng)性。

4 結(jié)語

本研究所開發(fā)的通脈靈大滴丸是用于治療心絞痛和心肌梗死的中成藥通脈靈片的二次開發(fā)。由丹參、郁金、地黃、紅花、川芎、降香、乳香、沒藥制備而成，組方精要，療效確切，具有明確的活血化瘀、通脈止痛的作用。原片劑通脈靈片已使用多年，其療效和安全性已得到了臨床驗(yàn)證。本研究通過改進(jìn)提取工藝，采用新的制劑技術(shù)克服了原片劑服藥量大、生物利用度低、發(fā)揮療效緩慢、制作工藝復(fù)雜等缺點(diǎn)，制成了服藥量小、生物利用度高、見效快、毒副作用小、服用方便、利于工業(yè)化生產(chǎn)的通脈靈大滴丸。此外，本研究選擇了約200 mg的大規(guī)格制劑，使制成的大滴丸除具備常規(guī)滴丸的特點(diǎn)外，還具有載藥量大、服用粒數(shù)少、適應(yīng)組方范圍廣、滴制時(shí)可控性高、收率好等優(yōu)勢。目前市場上未見大滴丸上市品種，本研究的開發(fā)可填補(bǔ)國內(nèi)的空白，符合人們對(duì)現(xiàn)代藥物制劑的基本要求和日益發(fā)展的臨床需要，具有良好的賣點(diǎn)和市場潛力。

［1］陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：274.

［2］蔚永運(yùn)，李炳緒.通脈靈治療冠心病心絞痛的臨床療效觀察［J］.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，27（1）：54-55.

［3］鄭飛鳴，成建國，孫克宏，等.通脈靈片治療冠心病心絞痛的有效性和安全性臨床驗(yàn)證［J］.中國中醫(yī)急癥，2007，20（8）：907，923.

［4］周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2003：146.

［5］李杰，袁肇凱.冠心病血瘀證的病機(jī)研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4（7）：613-615.

［6］余世春，琚小龍，段廣勛.丹參的化學(xué)成分和藥理活性研究概況［J］.安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，1（2）：43-47.

［7］朱瑄.丹參的實(shí)驗(yàn)藥理研究進(jìn)展［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，15（4）：230-231.

［8］林峰，石杰.丹參活性成分的藥效藥理作用［J］.醫(yī)學(xué)信息：上旬刊，2011，24（12）：3813-3814.

［9］李國樟，曹庸，卜曉英.丹參活性成分的藥效藥理作用［J］.農(nóng)技服務(wù)，2010，16（7）：889-890.

［10］劉婷，王小利，張巧眉.郁金的藥理及中醫(yī)臨床應(yīng)用研究與發(fā)展［J］.中外醫(yī)療，2009，28（21）：159，162.

［11］段文卓.丹參、紅花、郁金對(duì)紅細(xì)胞功能的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，32（2）：138-139.

［12］郭淑睿，曹永榮，高光英.郁金對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥動(dòng)物血脂含量的影響［J］.中醫(yī)藥研究，1998，14（3）：32.

［13］梁德年.中藥溫郁金1號(hào)注射對(duì)純系A(chǔ)CL小鼠的鎮(zhèn)痛主從藥理作用的研究［J］.中醫(yī)藥信息，1987，8（1）：40.

［14］曾艷，賈正平，張汝學(xué).地黃化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)展［J］.中成藥，2006，28（4）：609-611.

［15］蔡晶.地黃的藥理作用實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展［J］.國際中醫(yī)中藥雜志，2007，29（3）：164-166.

［16］李更生，于震，王慧森.地黃化學(xué)成分與藥理研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊(cè)，2004，26（2）：74-78，104.

［17］施峰，劉焱文.紅花的化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)展［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2006，17（9）：1666-1667.

［18］舒冰，周重建，馬迎輝，等.中藥川芎中有效成分的藥理作用研究進(jìn)展［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2006，22（9）：1043-1047.

［19］周吳萍，閻柳娟，容元平，等.中藥降香研究概況［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38（26）：14354-14356.

［20］郭輝，張玲.乳香中化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展［J］.食品與藥品，2007，9（5）：50-52.

［21］萬文珠，婁紅祥.沒藥的化學(xué)成分和藥理作用［J］.國外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，2005，20（6）：236-241.

［22］南莉莉，張斌.中藥滴丸劑研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景［J］.上海醫(yī)藥，2009，30（10）：460-462.