王繼貴

(中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410011)

LP(a)在1963年由Berg 醫(yī)師首先發(fā)現(xiàn)，是一種獨特的脂蛋白顆粒。共中載脂蛋白B100 通過一個二硫鍵被共價連接到高度糖化的和特殊的載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，apo(a)]上，此時LP(a)的某些結(jié)構(gòu)和生物學特性顯得像LDL。大量的證據(jù)提示在幾種心血管病(CVD)的發(fā)生和進展中LP(a)的作用，如冠心病(CHD)、缺血性卒中(IS)、腹部大動脈瘤(AAA)以及靜脈血栓栓塞(VTE)。所以國際上許多著名的科學社團先后都發(fā)布了關于LP(a)增高的過篩和治療手段的指南和推薦。有力地推進了LP(a)增高的研究和臨床工作。本文擬在這方面作一簡要介紹。

1 LP(a)增高與心血管病

apo(a)主要在肝中合成且被肝分泌，血漿中LP(a)濃度幾乎90%受遺傳學調(diào)節(jié)，某些代謝異?？梢杂绊懰暮铣苫蚍纸獯x，如急性時相反應、內(nèi)分泌病、糖尿病、肝和腎衰竭[1]?，F(xiàn)在有令人信服的實驗和臨床證據(jù)賦予LP(a)能實質(zhì)性地促進幾個血管病的早期(發(fā)病機理和進展)和晚期(疊加的血栓)兩個時期的作用，如CHD、IS、AAA 及VTE等[2]。最近一個大型meta-分析36份長期預期研究，涉及126634例參加者。結(jié)論是LP(a)濃度升高與心血管病發(fā)病率及死亡危險性增加有關[3]。歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(EAS)專家小組結(jié)論認為LP(a)水平升高和CVD/CHD 危險性增加有強烈的和特殊的關聯(lián)。LP(a)升高像LDL 膽固醇升高一樣，與早期CVD/CHD 有因果關系[4]。國內(nèi)丁小東等[5]的研究亦證明血清LP(a)水平升高是CHD的一個危險因素，CHD組血清LP(a)濃度明顯高于對照組，P＜0.01。血清LP (a) 水平升高和腦血管病的關系是有爭論的。Smolders等[6]系統(tǒng)地綜述了文獻，以確定LP(a)是否是卒中的一個危險因素，對31份觀測研究進行了meta-分析，涉及病例56010例，其中卒中事件有4609例，卒中病人血清LP(a)水平異常升高，Odds比率(OR)為2.39，95%CI：1.57～3.63。該meta-分析提示血清LP(a)水平升高則卒中危險性增加，是卒中件的一個危險因素。最近，已經(jīng)證實LP(a)對動脈血管疾病是一個獨立的危險因素，然而，盡管在LP(a)水平升高和動脈血栓疾病之間關聯(lián)的證據(jù)在不斷增加，關于LP(a)水平升高和靜脈血栓栓塞疾病之間的關聯(lián)，有少數(shù)矛盾的結(jié)果。Sofi等[7]系統(tǒng)地檢索了關于LP(a)水平升高和VTE 危險性之間關系已發(fā)表的資料，meta-分析了6份病例-對照研究，其中包含1826例VTE，1074例對照。結(jié)果顯示LP(a) 水平＞300mg/L和VTE 之間統(tǒng)計學上有顯著關聯(lián)，OR為1.87，95%CI：1.51～2.30，P ＜0.0001。該meta-分析提示，在成人LP(a)水平升高和VTE 之間顯著關聯(lián)。的確，測定LP(a)對VTE 有臨床關聯(lián)，特別是在沒有傳統(tǒng)的和易形成血栓危險因素的病人中。

2 LP(a)增高的實驗室過篩

關于LP(a)過篩，美國臨床生化研究院(NACB)[8]提出下列指征：(1)在CHD 一級預防和評價心血管危險性時，不提倡測定LP(a)濃度；(2)如果CVD危險性是中度的(10%～20%)，且具不確定性，仍然用他汀或阿司匹林作預防治療，這時，LP(a)濃度測定，可以根據(jù)醫(yī)師的意見作。(3)在全面危險性評價后，在有早發(fā)心血管病強烈家族史的病人中，測定LP(a)對于鑒別易染心血管病遺傳體質(zhì)的個體可能是有用的。(4)不宜在人群中作小載脂蛋白(a)的常規(guī)檢查?；谏鲜龈鼽c，從治療到預防CHD可以更有針對性。

同這個推薦意見相一致，歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會(EAS)認為在無癥狀的對象中，LP(a)水平不應作為常規(guī)評價。在有中度或高度CVD 危險性和早發(fā)CVD的病人中，以總LP(a)蛋白報告，家族性高膽固醇血癥、過早CVD家族史和/或LP(a)升高、雖用他汀治療仍經(jīng)常發(fā)生CVD、根據(jù)歐洲指南意見致命CVD的10年危險性≥3%和/或致命CHD和/或非致命的CHD10年危險性≥10%。根據(jù)美國指南意見，上述對象空腹或非空腹狀態(tài)下LP(a)水平的期望值應為＜參考限的第80 百分位數(shù)值(即＜50mg/dl)[4]。最終，根據(jù)美國心臟協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)的意見[9]，LP(a)的過篩也不推薦用于一級預防，除非在一級親屬中已經(jīng)發(fā)生不能解釋的早期心血管事件，或已知在一級親屬中已經(jīng)存在高LP(a)。

3 LP(a)增高的治療

當前，支持治療監(jiān)測LP(a)濃度，以評價治療效果。NACB 指南推薦[8]：當LP(a)和LDL-膽固醇水平都增加時，醫(yī)師能作的決定是嘗試降低LP(a)值，藉此降低LDL-膽固醇水平。

ESA 專家小組[4]推薦除降低LDL-膽固醇外，增加HDL-膽固醇及降低甘油三酯和LP(a)水平是需要的。在LDL 膽固醇降低后，作為第二位優(yōu)先考慮的事，使LP(a)水平控制在參考限＜80 位百分位數(shù)(即＜50mg/dl)。治療主要用尼亞新(niacin，煙酸的商品名)1.0～3.0g/d。對照干預試驗的meta-分析已證實，在嚴重病例中，用這種治療方法可降低CVD的危險性。

AHA/ASA 推薦[9]提示，在有高LP(a)的病人中，考慮給予煙酸(nicotinic acid，立即型或緩釋型)達2.0g/d，同時治療其他傳統(tǒng)的心血管危險因素，最佳方案是聯(lián)合控制血壓、血糖及控制LDL-膽固醇。在有高LP(a)的病人中，用煙酸預防缺血性卒中也是合理的，但有效性尚未完全確定。

4 小結(jié)

關于LP(a)增加的過篩，綜合已發(fā)表的指南和推薦，有如下意見：

(1)下列情況不必測定LP(a)水平：用于一級預防；在無癥狀的人群和沒有早發(fā)心血管病家史者；在有低度(即＜10%)10年心血管危險性的病人中。

(2)在下列病人中可考慮LP(a)測定：有過早心血管病的家族史者；有高膽固醇血癥的遺傳原因；有多種心血管病的危險因素；有中度(即10～20%)和高度(≥20%)10年心血管病危險因素者；雖用降脂藥治療，但仍經(jīng)常發(fā)生心血管病者。(3)apo(a)基因型和/或表型，當前不推薦檢查。

關于LP(a)增加的治療，綜合已發(fā)表的指南和推薦，有如下意見：

(1)不提倡用于單純高LP(a)血癥；(2)在有多種心血管病危險因素的病人和/或伴隨有LDL-膽固醇水平增加及HDL-膽固醇水平降低者，可以考慮;(3)優(yōu)先用煙酸治療(立即釋放型和緩慢持久釋放型)，劑量1.0～3.0g/d。

最近又提出一種可能是適宜的治療選擇，用天然化合物銀杏(Ginkgo biloba)[10]或IL-6 受體抗體(Tocilizumab)[11]抑制IL-6 信號傳輸途徑，對于降低LP(a)水平和改善總體心血管危險性，是一個有希望的方法。

[1]Lippi G，F(xiàn)ranchini M，Salvagno GL，et al.Lipoprotein (a) and cancer：antineoplastic effect besides its cardiovascular potency[J].Cancer Treat Rev,2007,33(5)：427～436.

[2]Lippi G，Targher G，F(xiàn)ranchini M，et al.Lipoprotein(a),thrombophilia and venous thrombosis[J].Acta Haematol.2007,117(4)：246～247.

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[4]Nordestgaard BG，Chapman MJ，Ray K，et al.European Atherosclerosis Society Consensus Panel.Lipoprotein (a) as a cardiovascular risk factor：current status[J].Eur Heart J,2010,31(23)：2844～2853.

[5]丁小東、張海峰,沈彩華.冠心病患者血清脂蛋白(a)，膽紅素和尿酸水平的變化[J].實驗和檢驗醫(yī)學,2009,27(3)：327～328.

[6]Smolders B，Lemmens R，Thijs V.Lipoprotein(a) and stroke:a metaanalysis of observational Studies[J].Stroke,2007,38(6)：1959～1966.

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[10]Lippi G，Targher G，Guidi GC.Ginkgo biloba，inflammatim and lipoprotein(a)[J].Atherosclerosis,2007,195(2)：417～418.

[11]Schultz O，Oberhauser F，Saech J，et al.Effects of inhibition of interleukin-6 signalling on insulin sensitivity and lipoprotein(a)levels in human subjects with rheumatoid disease [J].PLoS ONE,2010.5(12)：e14328.