韓春妍

葛根素是從中藥葛根中提取的單體化合物，是葛根的主要有效成分之一，其化學名為4，7-二羥基8-D吡喃葡萄糖醛基異黃酮，相對分子量為416。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，葛根的主要成分是黃酮類物質(zhì)，總量可達12%，主要為葛根素、大豆苷元、大豆苷、葛根苷、三萜類、芳香類等活性成分［1］。研究表明，葛根素的藥理作用包括:擴張冠狀動脈、改善缺血心肌的代謝;降低血液黏度，減慢心率，減少心肌耗氧量;降血糖，降血脂，消除自由基和抗脂質(zhì)過氧化［2-4］;抗動脈粥樣硬化，改善腦循環(huán)、抑制血小板凝集、改善外周微循環(huán)障礙［5］;抗衰老、改善記憶;防止骨吸收及促進骨胳生長，抑制細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長;對由腦缺血引起的神經(jīng)細胞損傷及對缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)細胞損傷具有保護作用等［6-7］。因此，葛根素現(xiàn)已廣泛用于治療高血壓、冠心病心絞痛、心肌梗死、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾和糖尿病、眩暈等疾病。

1 對心腦血管系統(tǒng)的保護作用

1.1 擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量 研究表明，葛根素注射液可使冠心病急性心肌缺血者離散度縮短、心率變異性提高，從而使心律失常的發(fā)生率下降。用葛根素注射液治療冠心病心絞痛心律失常，可明顯減少心律失常的發(fā)生，避免了惡性心律失常的發(fā)生［8］。葛根素能明顯改善血管微循環(huán)，抑制二磷酸腺苷和5-羥色胺(5-HT)誘導的血小板凝集，抑制由凝血酶誘導的血小板中5-HT的釋放，從而改善血小板功能，抑制血小板聚集，降低血液高黏狀態(tài)［9］。

有研究表明，葛根素對垂體后葉素所致的大鼠急性心肌缺血具有保護作用［10］，使Pit所致的大鼠急性心肌缺血的ST段抬高，降低心律失常的發(fā)生率，同時降低血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)的含量。另外，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種具有高度特異性的、強烈的血管內(nèi)皮細胞有絲分裂劑和血管生成因子，具有增加血管通透性、促進血管發(fā)生、增加黏附因子及生成細胞外基質(zhì)的作用，組織的缺血和缺氧是誘導其表達上調(diào)的主要因素之一。

對大鼠心肌缺血造模股靜脈注射不同劑量葛根素后［11］，觀測實驗大鼠心肌缺血 6、12、18 h 時VEGF的表達，結(jié)果顯示，中劑量組VEGF陽性細胞明顯高于其他組，且VEGF陽性細胞的數(shù)量隨心肌缺血時間的延長而增加，最終促進內(nèi)皮細胞的有絲分裂，毛細血管生成增多，心肌側(cè)支循環(huán)增加，改善心肌缺血區(qū)心肌的血液供應。另有研究報道，葛根素預處理保護心肌缺血再灌注損傷作用是通過抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔(MPTP)的開放，激活線粒體ATP敏感鉀通道(mito KATP)實現(xiàn)的［12-13］。

1.2 對神經(jīng)組織的保護作用 葛根素具有擴張冠狀動脈和腦血管、改善微循環(huán)、增加細胞變形能力、降低血漿粘度、溶解纖維蛋白原、抑制血小板聚集和增加紅細胞攜氧能力等作用。研究證實，葛根素具有刺激前列環(huán)素和內(nèi)皮舒張因子的作用，可抑制細胞內(nèi)鈣超載［14］。此外，還可清除有害自由基，防止缺血時自由基對組織細胞的破壞，提高缺血組織對氧和葡萄糖的利用率，從而保護腦組織，改善腦缺血［5］。

細胞間黏附分子-1(ICAM-1)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細胞表達最廣泛的黏附分子。腦內(nèi)神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞均有ICAM-1表達，但以血管內(nèi)皮細胞的表達最明顯。腦缺血再灌注后，ICAM-1表達明顯增加，大量白細胞在微血管內(nèi)貼壁、嵌塞，阻塞血管腔，使局部血流動力學環(huán)境發(fā)生改變。炎彬等［15］研究表明，葛根素干預后能減小大鼠腦缺血再灌注后24、72 h的腦梗死面積，減少腦組織ICAM-1表達。提示葛根素可通過調(diào)節(jié)ICAM-1減輕腦缺血再灌注損傷，起到神經(jīng)保護作用。

2 葛根素防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

實驗證明，含葛根血清能明顯地促進SD大鼠成骨細胞的增殖和分化。葛根素對骨的形成作用，一方面是通過影響堿性磷酸酶的活性，而促進成骨細胞的分化;另一方面是通過雌激素受體介導促進成骨細胞的骨形成效應［16］。在細胞分子水平觀察葛根素對成骨細胞代謝調(diào)控的影響，發(fā)現(xiàn)葛根素能促進成骨細胞的增殖與分化，并增加成骨細胞中的骨保護素的表達，為葛根素臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供了理論和實驗依據(jù)［17-18］。

葛根素在體外能直接抑制破骨細胞性骨吸收。研究發(fā)現(xiàn)［19］，葛根素對成骨細胞的增殖作用不明顯，但能促進成骨細胞合成分泌堿性磷酸酶，同時造成破骨細胞形態(tài)學上的顯著變化及骨吸收功能的下降。同樣證明了葛根素抑制骨吸收的效果優(yōu)于骨形成。通過測定去卵巢大鼠骨礦密度和骨強度含量的變化，發(fā)現(xiàn)使用了葛根異黃酮的大鼠其骨礦密度和骨強度含量比對照組明顯增加，認為本品對去卵巢引起的大鼠骨質(zhì)疏松癥具有明顯的防治作用，這種作用可能與其弱雌激素樣活性有關(guān)。多個研究探討了葛根素促進去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松性骨折愈合的機制，為臨床更好地治療骨質(zhì)疏松性骨折提供實驗和理論依據(jù)［20-22］。

3 葛根素在眼科疾病中的應用

葛根素在臨床上廣泛用于青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞［23］、視網(wǎng)膜動脈阻塞、視網(wǎng)膜缺血性病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼科疾病。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素具有β-受體阻滯作用。此外，葛根素還可降低血漿兒茶酚胺含量，從而可能減弱或直接阻滯兒茶酚胺對分泌細胞的刺激作用，減少房水分泌，使眼壓下降［24-25］。在閉角型青光眼發(fā)作期的治療中，葛根素治療組與常規(guī)手術(shù)藥物治療組的降眼壓作用相比，眼壓下降幅度、術(shù)后視力提高效果等差異有統(tǒng)計學意義［26］。

葛根素具有改善高眼壓視神經(jīng)的軸漿流和抗谷氨酸鹽神經(jīng)毒作用，此作用與減輕青光眼性視神經(jīng)損害有關(guān)，令視神經(jīng)可疑受損細胞迅速復原，視力提高。對葛根素注射液與能量合劑治療青光眼視神經(jīng)損害的研究結(jié)果表明，葛根素注射液的視力提高率和視野改善率明顯高于能量合劑治療組，其主要藥理作用有改善微循環(huán)、改善血液流變學、降低血管活性物質(zhì)及神經(jīng)細胞保護作用［27］。在眼部缺血早期，葛根素能穩(wěn)定缺血區(qū)的血管活性物質(zhì)，有利于解除缺血導致的血管痙攣，恢復正常血管舒縮功能，促進側(cè)支循環(huán)的建立，緩解視神經(jīng)缺血。對葛根素治療缺血性視神經(jīng)病變的療效進行了臨床觀察［28］，結(jié)果顯示，應用葛根素后，視網(wǎng)膜靜脈中央血流速度和視網(wǎng)膜中央動脈平均收縮期峰值血流速度均顯著提高。

用彩色多普勒血流顯像技術(shù)對葛根素在缺血性視神經(jīng)病變中對血流的影響進行了分析，結(jié)果顯示，葛根素治療組的有效率明顯高于對照組。治療組睫狀后短動脈的收縮期峰值速度和舒張末期速度、視網(wǎng)膜中央動脈的收縮期峰值速度和舒張末期速度明顯增加［29-30］。

4 展望

綜上所述，葛根素是一種安全、有效的治療缺血性心臟病及腦血管微循環(huán)障礙的藥物。從分子水平考察葛根素對平滑肌細胞中離子通道的影響，確定其作用途徑和靶點，對葛根素的結(jié)構(gòu)進行修飾改造，改善其水溶性和脂溶性，增強藥物與血紅蛋白結(jié)合的能力，提高其口服生物利用度及藥物的靶向作用，使其能充分發(fā)揮藥理活性，減少不良反應的發(fā)生率，為日后葛根素研究的重點。此外，還可以在分子水平做進一步擴展，如研究代謝物質(zhì)對血管各種細胞的調(diào)節(jié)作用，進而說明其對血管舒縮的分子機制等。

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