黃占波，王 丹，劉婷立，宋冬梅*

·綜述·

抗2型糖尿病新藥利拉利汀

黃占波1，王 丹2，劉婷立2，宋冬梅2*

利拉利汀是繼西他列汀、沙格列汀后的二肽基肽酶-4抑制劑，與飲食和運動結(jié)合用于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。現(xiàn)有臨床研究表明，利拉利汀是一個口服有效、可能有市場前景的藥物。文中對利拉利汀的作用機制、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、藥物相互作用、臨床評價和安全性等進行綜述。

利拉利汀;二肽基肽酶-4抑制劑;2型糖尿病

Key words:Linagliptin;Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor;Type 2 diabetes

糖尿病是一種常見的慢性病，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)預(yù)測，2011年全世界糖尿病患病率約為8.3%(約3.66億患者)，預(yù)計到2030年，糖尿病患病人數(shù)將升至5.52億［1］，其中以2型糖尿病最為常見。利拉利汀(Linagliptin，商品名:Tradjenta)是由德國勃林格殷格翰制藥公司開發(fā)的口服降糖藥物，于2011年5月2日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。本品屬于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，與飲食和運動結(jié)合用于改善2型糖尿病患者的血糖控制能力［2］。本文從作用機制、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、相互作用、臨床評價及安全性等方面進行綜述，旨在為臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 作用機制

腸降血糖素(Incretin)具有腸促進胰島B細(xì)胞分泌胰島素的作用，主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)［3］。GIP和GLP-1分別由小腸黏膜的K細(xì)胞和L細(xì)胞分泌，是維持體內(nèi)血糖濃度的重要激素，具有腸促胰島素作用，且為血糖依賴性。對糖尿病病理生理機制的研究表明，2型糖尿病患者GIP的促胰島素分泌作用受損，僅有GLP-1能發(fā)揮促胰島素分泌作用，通過作用于胰島B細(xì)胞膜受體，促進胰島素分泌。此外，GLP-1還可減少胰島A細(xì)胞分泌的胰高血糖素，抑制食欲，減慢胃排空，在調(diào)節(jié)血糖方面起著重要的作用［4］。

DDP-4是位于細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，與蛋白結(jié)合廣泛存在于血漿和體內(nèi)各組織(如腎臟、肝臟、小腸絨毛、內(nèi)皮細(xì)胞等［5-6］)中。利拉利汀是一種選擇性DPP-4抑制劑，通過與DPP-4可逆性結(jié)合而抑制該酶的活性，延緩GLP-1降解，增強GLP-1的活性，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素分泌，并降低循環(huán)中胰高血糖素水平，從而調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血糖水平。

2 藥效學(xué)

利拉利汀已廣泛用于調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血糖控制能力。體外研究顯示，利拉利汀的平均半數(shù)抑制濃度(IC50)約為1 nmol/L，其他的DPP-4抑制劑(如西他列汀、阿洛列汀、利拉列汀和維格列汀)的IC50分別為19、24、50、62 nmol/L。此外，Caco2細(xì)胞上的運動學(xué)分離研究顯示，利拉利汀能競爭性結(jié)合DPP-4的底物結(jié)合部位。本品解離速率較慢，約為維格列汀的1/10，表明本品抑制DPP-4的作用更強，更持久。此外，在治療濃度范圍內(nèi)，利拉利汀作用具有高度選擇性，能夠選擇性結(jié)合和抑制DPP-4，對DPP-4的選擇性較DPP-8和DPP-9高約10 000倍以上［2，7-8］。

有報道，36例健康受試者單劑量口服利拉利汀5 100 mg(推薦劑量的20倍)、莫西沙星與安慰劑。結(jié)果表明，給予利拉利汀5 mg或100 mg，校正后的QT間期均未增加，然而與推薦的給藥劑量5 mg相比，100 mg能使本品的血藥峰濃度(Cmax)增加約38倍［2，8］。

3 藥代動力學(xué)［2，8］

利拉利汀在健康人和2型糖尿病患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征相似。在治療劑量范圍內(nèi)，呈非線性藥代動力學(xué)特征，吸收呈劑量依賴性，卻少于劑量增加的比例。本品血漿半衰期(T1/2)較長，一般在100 h以上。推薦劑量為5 mg，1次/d，約d3即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)，多次給藥無蓄積作用。利拉利汀的藥時曲線下面積(AUC)的個體內(nèi)與個體間變異系數(shù)(CV)較小，分別為12.6%、28.5%。

本品吸收迅速，給予推薦的給藥劑量(5 mg)后，血藥濃度達(dá)峰時間約為 1.5 h，Cmax約為8.9 nmol/L，AUC約為139 nmol·h/L。利拉利汀的口服相對生物利用度約為30%。與空腹?fàn)顟B(tài)下相比，進食使利拉利汀的吸收程度(AUC)約增加4%，使本品Cmax降低約15%。

本品單一靜脈給藥5 mg時的穩(wěn)態(tài)分布容積(Vd)約為1 110 L，表明利拉利汀能廣泛地分布在人體的各組織內(nèi)。血漿蛋白結(jié)合為濃度依賴性，當(dāng)血漿濃度從1 nmol/L增至30 nmol/L時，血漿蛋白結(jié)合率約從99%降至75%～89%。

本品口服后大多數(shù)(90%左右)以未經(jīng)代謝的原型藥物排泄，只有小部分通過羥基化或氧化而代謝為無藥理活性的代謝產(chǎn)物，表明代謝是很小的消除途徑。健康受試者口服14C標(biāo)記利拉利汀后，約85%給藥劑量的藥物被清除，其中80%通過膽道和消化道排泄，這是與其他DPP-4抑制劑的主要不同之處，僅約5%從尿液中排出。

本品耐受性良好，對體重?zé)o影響，肝、腎功能損害并不影響其消除，無需調(diào)整劑量。性別、年齡及種族之間也未顯示明顯差別，無需調(diào)整劑量。

4 藥物相互作用

體外研究顯示，利拉利汀是輕、中度的細(xì)胞色素3A4(CYP3A4)抑制劑，但并不能抑制其他CYP酶，也不是CYP酶誘導(dǎo)劑。同時，本品也是P糖蛋白底物，在高濃度下，能夠抑制P糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運。因此，利拉利汀在治療濃度范圍內(nèi)不可能與其他P糖蛋白底物發(fā)生相互作用［2，8］。

體內(nèi)研究顯示，CYP3A4或P糖蛋白誘導(dǎo)劑(如利福平)能夠減少利拉利汀的暴露量，降低后者的臨床療效，因此，強烈推薦其他替代療法。CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8及P糖蛋白底物、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OTC)、口服避孕藥與利拉利汀同時服用時，對后者的藥代動力學(xué)影響不大，不需要調(diào)整給藥劑量［2，8-9］。

5 臨床評價

利拉利汀與飲食、運動結(jié)合，可改善2型糖尿病患者的血糖控制能力。FDA推薦的給藥劑量為5 mg，1次/d。本品禁用于1型糖尿病患者和糖尿病酮癥酸中毒患者。本品既可以單獨使用，也可以與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用［2，8］。

5.1 單一用藥［2，8］一項為期24周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗考察了單用本品治療2型糖尿病的有效性，主要療效終點是24周時糖化血紅蛋白(HbA1c)相較基線水平的改變。HbA1c8.0%的2型糖尿病患者496例，按2∶1隨機分為2組，分別接受5 mg本品(1次/d)、安慰劑，結(jié)果顯示，24周后，試驗組HbA1c水平較安慰劑組顯著降低(P＜0.000 1)。與安慰劑組比較，利拉利汀能顯著改善空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2-PPG)。

5.2 聯(lián)合用藥

5.2.1 與二甲雙胍聯(lián)用［2，8，10］有報道，單用二甲雙胍(劑量≥1 500 mg/d)治療血糖水平未獲滿意控制的 2型糖尿病患者(平均 HbA1c8.0% ～8.1%)701例，按3∶1隨機分成2組，在繼續(xù)服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，分別加服利拉利汀5 mg(1次/ d)和安慰劑。結(jié)果顯示，24周后，加服利拉利汀組的血糖明顯下降，且其HbA1c水平較加服安慰劑組顯著下降(P＜0.000 1)，空腹血糖和餐后2 h血糖較加服安慰劑組明顯改善。

5.2.2 與吡格列酮聯(lián)用［2，8，11］389例單用吡格列酮(劑量30 mg/d)治療血糖水平未獲滿意控制的患者(平均HbA1c8.6%)，在應(yīng)用吡格列酮的同時，隨機接受本品5 mg(1次/d)或安慰劑。結(jié)果顯示，24周后，治療組HbA1c水平較安慰劑組顯著下降(P＜0.000 1)。

5.2.3 與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用［2，8，12］選擇1 058例經(jīng)二甲雙胍和磺脲類藥物治療無效、血糖控制不良的患者(平均HbA1c8.1%～8.2%)，在應(yīng)用二甲雙胍和磺脲類藥物的基礎(chǔ)上，受試者隨機接受本品5 mg(1次/d)或安慰劑。結(jié)果顯示，24周后，治療組的HbA1c水平較安慰劑組顯著下降(P＜0.000 1)。

以上4項臨床試驗中，只有本品與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用時低血糖發(fā)生率較安慰劑組高，其他均罕見低血糖反應(yīng)，患者體重較基線水平也無顯著改變。此外，針對伴有不同腎功能水平的2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示，其均能降低HbA1c水平，且不依賴于腎功能水平，但利拉利汀與胰島素聯(lián)合治療的效果目前尚未得到評估。

6 安全性［2，8］

利拉利汀的安全性與耐受性良好，超過5%的患者會出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、流鼻涕、喉嚨痛、肌肉痛和頭痛等。與其他DPP-4抑制劑類似，本品可發(fā)生低血糖不良反應(yīng)，且發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，只有與二甲雙胍、磺脲類藥物聯(lián)用時，低血糖發(fā)生率增加，需減少磺脲類的給藥劑量。罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)已有相關(guān)報道，主要包括蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、局部皮膚脫落、支氣管痙攣及胰腺炎等。

綜上所述，利拉利汀是安全、有效、可能有市場前景的2型糖尿病治療藥物，能夠降低FPG和2-PPG，從而有效降低HbA1c水平，為2型糖尿病患者的治療帶來新的希望，提供新的選擇。

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Linagliptin:a new agent for type 2 diabetic treatment

HUANG Zhan-bo1，WANG Dan2，LIU Ting-li2，SONG Dong-mei2*(1.Liaoning Institute of Science and Technology，Benxi 117004，China;2.E·living Pharmaceutical Company Limited of Shenyang，Shenyang 110179，China)

Linagliptin，another dipeptidyl peptidase-4 inhibitor after sitagliptin and saxagliptin，has been marketed.It is indicated as an adjunct to diet and exercises to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus.Clinical studies show that it is proved as an orally active and safe agent.The mechanism，pharmacodynamics，pharmacokinetics，drug interaction，clinical evaluation and safety of linagliptin are reviewed.

2012－03－26

1.遼寧科技學(xué)院，遼寧本溪117004;2.沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司，沈陽110179

*通訊作者