◎劉曉霞

經(jīng)皮補充雌二醇在輔助生殖領域的運用前景（下）

經(jīng)皮雌二醇增加子宮內(nèi)膜厚度改善其容受性

目前，輔助生殖治療中常用戊酸雌二醇增加子宮內(nèi)膜厚度，改善著床微環(huán)境,提高胚胎種植率，一旦妊娠則持續(xù)用藥至孕12 周。雖然口服戊酸雌二醇能起到增加內(nèi)膜厚度的作用，但據(jù)有關文獻顯示：出生早期給予戊酸雌二醇可導致雄性大鼠成年后生殖器的不可逆損害，可導致睪丸間質(zhì)細胞永久性的功能改變，但未見提早到從宮內(nèi)環(huán)境來評價其對雄性子代生育力的影響。雖然戊酸雌二醇也能提高血中雌二醇水平，但是因為口服后肝臟的首過效應，雌酮5 倍于雌二醇，在這種情況下，可能是低活性的雌酮在身體起主要作用，需要劑量就很大，而且雌酮被譽為壞雌激素，代謝垃圾很多，對子宮內(nèi)膜容受性、卵泡、胎兒可能有不利影響。如果使用經(jīng)皮雌二醇直接增加血中雌二醇濃度，使雌二醇直接作用于靶器官，增加子宮內(nèi)膜厚度，因為其活性高，需要量少，代謝垃圾很少，符合生理，應該是理想的增加內(nèi)膜厚度，改善內(nèi)膜容受性的嘗試。

經(jīng)皮雌二醇可有助于防治流產(chǎn)

反復流產(chǎn)的病因錯綜復雜，涉及遺傳、內(nèi)分泌、免疫等多個方面，并且還存在多個因素的交互影響。正常子宮內(nèi)膜的雌孕激素受體在月經(jīng)周期中是周期性變化的，在增殖期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞的雌孕激素受體表達是逐漸增加的，而在分泌期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞的雌孕激素受體表達又逐漸下降，但間質(zhì)的孕激素受體的下降明顯緩慢。子宮內(nèi)膜的雌孕激素受體對胚胎的種植是非常重要的。雌激素可以誘導子宮內(nèi)膜雌激素和孕激素受體的產(chǎn)生。戊酸雌二醇被認為是天然雌激素，不良反應小。近年來運用于反復流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜的孕激素受體進行誘導。筆者認為，對反復流產(chǎn)的患者用經(jīng)皮雌二醇誘導雌孕激素受體更符合生理，對防治流產(chǎn)大有裨益。鑒于前述缺雌二醇是現(xiàn)代生活方式病，在IVF 時黃體期也應該適當補充經(jīng)皮雌二醇，有助于減少流產(chǎn)，提高妊娠率。

經(jīng)皮雌二醇改善子宮縱隔或?qū)m腔粘連

子宮縱隔或?qū)m腔粘連是臨床一類常見的影響生育能力或?qū)е禄颊咴陆?jīng)改變的疾病。子宮縱隔是先天畸形，但90%以上的宮腔粘連均由刮宮引起，引起繼發(fā)閉經(jīng)。宮腔粘連(IUA)的發(fā)生與創(chuàng)傷、妊娠、感染有關，臨床表現(xiàn)為經(jīng)量減少、不育、反復流產(chǎn)、胎盤粘連、閉經(jīng)。IUA最常見的是宮腔前后壁粘連，粘連帶為無血管的纖維組織伴有數(shù)量不等的白細胞浸潤，可包含有不活躍的子宮內(nèi)膜和基底層?；讓尤粲姓尺B則表現(xiàn)為管狀增厚，預后不好。對于有反復刮宮史的患者，通過宮腔鏡檢查可以看到IUA 的病程進展，粘連帶從薄到厚，從內(nèi)膜粘連到較厚的纖維粘連帶。宮腔粘連的高危因素有孕期刮宮，如人工流產(chǎn)、葡萄胎清宮術、死胎清宮術、剖宮產(chǎn)后清宮術、感染性流產(chǎn)。子宮畸形人群發(fā)生率約為4.3%，反復流產(chǎn)婦女中約為13%，子宮縱隔是最常見的畸形(35%)。

目前宮腔鏡下切除子宮縱隔和分離宮腔粘連是治療這類疾病的標準和常規(guī)術式。但術后如何防止新的粘連形成并促進內(nèi)膜的覆蓋，以往多采用單純放置宮內(nèi)避孕環(huán)的方法來避免再次粘連，近年來對此方法有所爭議。后來有研究顯示，子宮縱隔切除術后加用雌激素可加速裸露區(qū)的上皮化，故術后多加用大劑量雌激素以便加速子宮內(nèi)膜的修復。對此類患者術后多采用放置宮內(nèi)避孕環(huán)合并使用大劑量雌激素。己烯雌酚是因為副作用大，且藥物可通過胎盤對胎兒產(chǎn)生致癌及致毒作用，在許多國家已禁止使用后，臨床普遍采用戊酸雌二醇9mg/日，取得較好效果。

經(jīng)皮雌二醇制劑的選擇

目前國外制劑的經(jīng)皮雌激素貼劑適應癥都適用于更年期雌激素替代，而且只是作為緩解潮熱為目的的微量劑型。

鑒于雌激素口服不能吸收的特殊性，給予經(jīng)皮吸收的雌激素是雌激素臨床運用的趨勢，有國外專家認為經(jīng)皮吸收雌激素徹底改變了雌激素運用的規(guī)則，因此筆者建議國內(nèi)專家和醫(yī)生在輔助生殖領域也能大膽嘗試選用好的經(jīng)皮雌激素制劑，取得更好的臨床效果，更少的副作用，造福大眾。